青春发育延迟

一般来说，女孩8岁前出现性发育为过早，12～13岁仍无性发育为过迟；男孩9岁前出现性发育为过早，14岁时仍无青春发育为过迟。青春发育延迟（delayed　puberty），就是指男性或女性已达到正常的青春发育年龄而仍无性发育的现象。其原因众多。常见原因有体质性青春发育延迟（constitutional　delayed　puberty），全身性疾患或营养不良所致的青春不发育或性腺发育不全症。体质性青春发育延迟，可以看成是正常人青春发育的变异。这种人以后会出现完全正常的性发育，只不过较多数人晚数年而已。全身性疾患和营养不良患者，在原发疾患得到纠正、营养获得改善后，可出现正常的性发育。性腺发育不全症患者，不仅表现为青春发育延迟，更重要的是以后也不会出现正常的青春发育。其病因是因为下丘脑－垂体－性腺轴的功能障碍，因此往往需要相应激素终身替代治疗。

【定义】　由于正常青春发育起始年龄的不断变化性，因此，很难给体质性青春发育延迟一个绝对的年龄界定。对体质性青春发育延迟较为科学的定义应该是，男孩或女孩的实际年龄大于同时代同性别正常青春发育启动年龄2个标准差（SD）以上，仍然缺乏青春发育的征象。或者指那些同年龄同性别95%的正常儿童都已进入青春期后，而剩下的少数无青春发育，而全身体检无明显的异常发现者。这类患者将来会自发出现正常的青春发育。因此，其青春发育的延迟只是暂时性的。在美国，仅2%的14岁和0．4%的15岁正常白人男孩尚无青春发育；仅2．3%的12岁和0．4%的13岁白人女孩无青春发育。在黑人女孩，当年龄达到13岁时，已没有青春不发育者。目前，我国尚缺乏青春发育方面的正常值的近期资料可供参考。北京协和医院内分泌科，结合本科的临床经验和参考国外文献，将女孩已达12周岁，男孩已达14周岁仍无青春发育的征象，作为是否有必要进行相关检查并加以评估的时间标准。进行这种评估的重要意义，在于区别永久性性腺发育不全与暂时性的体质性青春发育延迟。因为，临床上对这两种情况的处理是截然不同的。前者需要终身替代治疗，后者则根据具体情况需要或不需要进行处理。

【临床表现】　体质性青春发育延迟患者，往往为身体健康的男孩或女孩。与同年龄同性别的儿童比较，只是表现为第二性征的不发育和生长速度缓慢。患者出生时，其身长、体重往往正常。但是，出生以后则表现为生长缓慢。随着年龄的增长，与正常同龄儿童的身高差距越来越大。正常同龄儿童在进入青春发育的生长加速期后，患者与正常同龄儿童的身高差距更加明显，绝大多数患儿在此时就诊。就诊时的身高，往往落后于实际年龄2～4岁，但与其骨龄相当。也就是说，患者的骨龄落后于其实际年龄2～4岁。患者有充足的生长潜力，最终将获得其应有的遗传身高。大多数的此类患者体型消瘦，但也有极少数肥胖者，故可能被怀疑为是肥胖性生殖无能症。心智的发育与实际年龄相符。但由于面貌幼稚，家长、同学和老师常将患者以小孩来对待，往往因此损害患者的自尊心而促使患者要求就医。并出现自卑心理而不愿参加集体活动，从而影响患者成年后的人际关系处理能力。体质性青春发育延迟，常常有家族遗传倾向。患者母亲可能有初潮年龄偏大，父亲可能有变声年龄推迟等家族史。

体格检查显示外生殖器幼稚，处于青春发育前的阶段。阴毛、腋毛的生长不明显。男性患者的睾丸体积＜4ml，发声仍为童声；女孩无乳房发育，阴道无分泌物出现。

X线检查测定骨龄，显示较实际年龄晚2～4岁，但与患者当时的生长发育状况相匹配。

【诊断与鉴别诊断】　要达到早期诊断和鉴别诊断体质性青春发育延迟与性腺发育不全症，临床上十分困难。一直以来，这都是一个十分棘手的内分泌学难题。

对体质性青春发育延迟和性腺功能不全症的诊断和鉴别诊断，应从如下几方面入手。

1．了解患者出生时的情况　注意有无难产、产伤及窒息史，出生时及就诊时的身高、体重和出生后的生长发育史。注意有无腮腺炎并发睾丸炎或睾丸外伤的病史。注意有无慢性疾患如贫血、支气管哮喘等病史。计算每年的生长速度及患者上身长度／下身长度的比例。注意有无嗅觉异常、面中线发育缺陷。了解患者父母亲的青春发育史，如父亲开始变声或长胡须的年龄，母亲月经初潮的年龄。进行详细的体格检查，仔细记录患者的阴毛、腋毛生长状况，准确记录患者的睾丸体积大小和（或）乳房发育的Tanner分期。

2．一般检查　包括血、尿常规，肝、肾功能，血电解质水平等，排除影响生长发育的一些急、慢性疾患。

3．X检查测定骨龄　如女孩骨龄已达11～12岁、男孩骨龄已达12～13岁仍无青春发育征象，则患性腺发育不全症的可能性大；如骨龄刚达到上述青春发育的始动年龄，可随诊观察半年或进行LHRH刺激兴奋试验帮助鉴别诊断；如骨龄明显落后于实际年龄，则应对垂体前叶功能进行评价，明确有无垂体前叶功能减退症存在。

4．内分泌激素水平检测　包括测定血LH，FSH，T或雌二醇（E2）水平，以评价性腺功能；测定血T3，T4和TSH水平，以此了解甲状腺功能；测定血生长激素的水平，并且必要时行胰岛素低血糖和（或）左旋多巴生长激素刺激试验。

5．LHRH兴奋试验　如骨龄已接近或达到正常青春发育启动的年龄，可用此试验帮助临床医生进行鉴别诊断。北京协和医院内分泌科采用的是一次性静脉推注方法，LHRH的剂量为100μg。经LHRH刺激后，如LH的峰值＜7．6mU／ml，则患性腺发育不全症的可能性大；如LH＞7．6mU／ml，则为体质性青春发育延迟可能性大，并且表明于0．5～1年内会有明显的青春发育；如实际骨龄远小于青春发育起动年龄，则单次静脉推注法LHRH兴奋试验的鉴别意义不大。此时，有学者建议用静脉滴注加2次静脉推注LHRH的试验方法。由于操作复杂，临床上较少采用，据称此方法可以较好地对体质性青春发育延迟和性腺发育不全症加以鉴别。

6．国外学者报道　用TRH兴奋试验测定PRL水平的方法来进行体质性青春发育延迟和性腺发育不全症的鉴别诊断，临床上较少应用。

7．染色体检查　以前多采用口腔黏膜脱落细胞检查染色质，现多用血淋巴细胞培养后进行染色体分析的方法。后者准确性高。

8．必要时行鞍区MRI或CT等影像学检查　及时发现鞍区占位和其他损伤性的疾病。

【治疗】　如诊断为性腺发育不全症，且患者实际年龄已到了青春发育期，则应该用性激素替代治疗。如有明确的慢性疾患或营养不良，则应进行相应的治疗，病因去除或营养改善后，青春发育会自发出现，并表现出追赶生长（catch－up　growth）。

如体质性青春发育延迟的诊断已经明确，X线测定患者骨龄刚达到青春发育的启动年龄或稍稍落后，患者实际年龄＜14周岁，则可每半年随访1次，观察性发育的演进过程。随访项目包括测定血LH，FSH，T和（或）E2水平，骨龄的进展情况，第二性征发育水平的变化情况，尤其要注意的是男孩睾丸体积大小的变化和女孩乳房发育的Tanner分期。如出现睾丸体积长大或乳房发育，则可继续随访观察下去，一般在半年到1年内会出现明显的青春发育。男孩如已能测得血T＞0．7nmol／L，也表明半年左右会出现明显的青春发育。

如果大多数同性别的同龄人已经开始青春发育，患者的骨龄明显落后于实际年龄，家长及患者的思想压力较大，不管诊断是否明确，在排除其他系统性疾病和内分泌病后，可先试用小剂量性激素治疗，促进第二性征发育和骨龄缓慢向前进展。明显个矮者，如有生长激素缺乏，可先用生长激素治疗，然后再考虑性发育的问题；或用小剂量的性激素联合生长激素治疗。如此方案，可避免患者长高的同时，骨骺在较短的时间内愈合，以致影响最终成年身高水平的获得。

男孩可用十一酸睾酮胶囊（andriol，安特尔）口服，方法为40mg，每8～12小时1次；女孩可用结合雌激素（premarin，倍美力）0．3～0．625mg，1／d口服。如此可促进第二性征的发育和长高。可先用药3～6个月，然后停药观察3个月。停药期间一部分患者可望继续向前发展，出现自发的性发育。如停药后不出现自发的性发育，可重复上述治疗2～3个疗程，经过如此治疗，体质性青春发育延迟患者多能出现自发的性发育。如经上述处理，患者仍然不出现自发的性发育，甚至出现已经有的性发育停药后倒退现象，则诊断为性发育不全可能性大。此类患者可先用小剂量的性激素治疗，然后过渡到充足的成年人剂量，促进第二性征的完全发育并维持其性功能。女性患者在有良好的乳房发育，B超检查有较好的子宫发育的基础上，周期性加用孕激素，可出现周期性的人工月经。

确诊性腺功能不全症的患者，需要用性激素终身替代治疗。根据北京协和医院内分泌科的经验，男性患者可用国产十一酸睾酮注射剂，每次250mg肌内注射，先每月注射1次，然后根据血睾酮水平，再调整用药时间间隔至25～45d。如此可将血睾酮水平始终维持在正常低限值以上，又不至于超过睾酮水平正常高限值；女性患者，可尽可能地模仿正常成年女性生理性月经周期中雌、孕激素的变化规律给药。确定每月或每28天为一个月经周期，第1周对应卵泡早期，每日顿服倍美力0．3mg；第2周对应卵泡发育中期，每日顿服倍美力0．625mg；第3周对应卵泡发育晚期，每日顿服倍美力0．925mg，同时加服甲羟孕酮8～10mg；第4周一并停药或停药至下一周期的开始。一般来说，大多数接受此治疗的患者，于停药后的1～2d内出现阴道出血。如此周而复始，可模仿生理性月经周期，并维持女性的第二性征以及促进骨密度水平的提高。

少数体质性青春发育延迟患者，可以有与其实际年龄相当的身高水平，这些患者所获得的最终身材将较高，对他们的治疗相对容易些，无论男女性，其治疗的重点则放在针对其第二性征发育不良的处理上。