中老年男性部分雄激素缺乏症

男性随着年龄的增长，睾酮水平出现持续、缓慢、稳定的下降，其中游离睾酮水平比总睾酮水平下降更加明显，这和性激素结合球蛋白（SHBG）的增加有关。75岁男性的平均睾酮水平大约是青年男性的2／3，游离睾酮水平大约是年轻时期的40%。同时，随着年龄的增加，出现肌肉萎缩和肌力下降，工作能力下降，容易疲劳，性欲减退，骨质疏松，体脂增加，认知功能和记忆力下降，自我感觉不良等临床表现。这些表现，可能和机体脏器的自然老化有关，也可能和雄激素水平的下降有密切关系。很多学者认为，中老年雄激素水平的缺乏是部分性的，因此提出PADAM（Partial　Androgen　Defeciency　in　Aging　Male）的概念，即“中老年男性部分性雄激素缺乏症”。我们应该看到，这些临床表现，是机体老化和其他多因素共同作用的结果。内分泌系统的改变，除了有睾丸和肾上腺的雄激素水平的下降，还有生长激素水平的显著下降。生长激素缺乏，也可以产生以上类似的临床表现。关于PADAM的诊断标准和治疗，目前还没有一个统一的认识。大多数学者认为，如果以正常男性的平均睾酮水平21．8nmol／L作为标准，以－2．5SD作为雄激素水平的下限，那么总睾酮水平＜11nmol／L或者游离睾酮水平＜0．225nmol／L可以作为雄激素水平缺乏的参考值。如果患者同时具有以上的临床表现，可以考虑PADAM的诊断。因为老年男性LH的水平可以不升高，所以LH的水平不是诊断的PADAM的必需条件。正因为以上临床表现是多种因素共同作用的结果，所以，这个所谓的诊断标准不是非常的精确，有其局限性。对PADAM的治疗，期望通过使患者雄激素水平恢复到青年时期的状态，来维持或重新获得较高的生活质量，减少和推迟老年疾病的产生，最终获得有质量生命的延长。

【中老年男性激素水平变化和临床表现】

1．雄激素　正常成年男性血浆睾酮水平一般在300ng／dl以上。随着年龄的增长，睾酮水平逐渐下降。下降速度在个体之间有很大的差异，但总体上，血浆总睾酮和游离睾酮分别以每年0．4%和1．2%的速度下降。研究发现，患有慢性疾病（糖尿病、高血压、肿瘤、HIV感染）的中老年男性，雄激素水平下降的趋势更明显。并非所有男性雄激素水平都会下降，有些人的雄激素水平可以保持不变。游离睾酮下降的速度更快，这是由于性激素结合球蛋白数量的增多和结合力的增强造成的。血浆双氢睾酮的浓度几乎不随年龄的增大而变化。中老年男性雄激素水平的下降主要是由于睾丸自身功能下降引起的。有试验证实，睾丸内分泌雄激素的Leydig细胞的体积变小，分泌雄激素的水平降低，对外源性HCG的刺激反应减退。在老年男性，FSH和LH对GnRH的反应也降低，LH的脉冲式分泌次数减少。一般情况下，睾酮水平低于300ng／ml时，中老年男性就可能出现劳累、乏力、性欲减退、勃起障碍、情绪低落和腹部脂肪的堆积等表现。雄激素对人体肌肉／脂肪组织的组成成分有重要影响。大量试验和临床治疗效果的观察证实：和同龄的成年男性相比，雄激素水平低下的患者较正常者有更多的腹部脂肪堆积和更高的BMI，而肌肉容量则相对较少。雄激素替代治疗后，肌肉容量增加，肌纤维增粗，握力增强，腹部脂肪组织减少，身体组成成分得到改善。因此目前认为，随着年龄增加而减少的雄激素水平，是造成老年男性身体组成成分改变（脂肪组织增多和肥胖）的主要原因。已有大量的临床试验证实，在老年男性中使用雄激素替代治疗后，能够减少腹部脂肪，增加四肢肌肉量，反应脂肪细胞数量的血清瘦素水平显著降低。一项对中老年男性雄激素替代治疗3年后的结果显示，在脂肪组织明显减少的同时，这些患者的瘦肉含量平均增加4kg。雄激素能够协同氨基酸合成蛋白质，增加肌肉蛋白（肌红蛋白）的合成。老年男性在雄激素替代治疗后，能够诱导肌细胞肥大性增生。脂肪细胞上也发现了雄激素的受体，并且证实睾酮有脂肪溶解作用。雄激素替代治疗能够增加脂蛋白脂酶的活性，降低三酰甘油在腹部脂肪的转化。一般情况下，在雄激素替代治疗后，四肢的脂肪组织减少不明显，而腹部脂肪组织的显著减少，提示雄激素调节的脂肪溶解作用可能有部位特异性。肥胖的患者常常伴有高胰岛素血症和低雄激素水平，而睾酮替代治疗能够减轻腹部脂肪的堆积，增加胰岛素的敏感性。

2．生长激素／胰岛素样生长因子－Ⅰ（GH／IGF－Ⅰ）　垂体分泌的生长激素对人体脂肪组织含量有重要调节作用。在儿童和青少年时期，大部分生长激素在深睡眠时呈脉冲式分泌。随着年龄增加，生长激素脉冲分泌次数减少，幅度降低。部分老年人甚至在夜间没有一个GH脉冲分泌。垂体分泌生长激素受到下丘脑的生长激素释放激素（GHRH）和生长抑素的调控，而下丘脑的活动又受到大脑内儿茶酚氨和多巴胺等神经递质的调节。老年人脑内儿茶酚氨减少，各种神经递质的比例失调，或者垂体对GHRH反应降低，是GH分泌减少的可能原因。GH刺激肝脏产生生长介素（IGF－Ⅰ）。IGF－Ⅰ随着GH的下降而下降。生长激素缺乏的患者，身体组成成分出现异常，体脂含量高于同龄人，腹部脂肪明显增多。经过生长激素替代治疗后，瘦肉含量增加和肌力增加，腹部脂肪组织减少。

3．脱氢表雄酮　只有人类和类人猿等高等动物才能分泌脱氢表雄酮，并且只有肾上腺组织能分泌这种激素。它是一种作用较弱的雄激素。虽然确切的作用机制没有完全明确，但它在维持细胞健康状态和防止老化等方面发挥重要作用。脱氢表雄酮以每年2%的速度下降，在70岁的时候，其血浆浓度相当于成年峰值水平的20%，在90岁的时候，其血浆浓度水平只有峰值水平的5%。流行病学和实验室的试验表明，循环脱氢表雄酮水平和人体免疫力、抗肿瘤能力、抗动脉粥样硬化能力呈正相关。临床试验证实，中老年男性服用脱氢表雄酮（50～100mg／d）后，能够升高多种激素的水平，包括IGF－Ⅰ及睾酮、双氢睾酮、雌酮、雌激素，改善老年男性生理和心理的健康状态，减少机体脂肪含量，增加肌肉力量。

4．促黑素　促黑素是大脑松果体分泌的一种激素，主要在夜间分泌，白天浓度很低。对人类而言，促黑素主要有调节日夜生物节律的作用。促黑素随着年龄的增加而显著下降，这可能和相关的神经细胞退化变性有关。促黑素可以降低血浆胆固醇水平，改善肝脏的脂肪变性。

【PADAM的治疗】

1．雄激素治疗　因为雄激素部分缺乏的临床表现没有特异性，而且很多患者的雄激素水平可能仍然处于正常水平的下限，所以，雄激素的替代治疗，只用于那些既有明确临床表现又有睾酮水平低下的患者。而且，在开始睾酮替代治疗之前，必须充分寻找睾酮水平低下的其他可能病因。如何判断老年男性性腺功能低下？客观的指标包括肌肉容积和力量的下降，骨量减少和骨质疏松，腹部脂肪堆积；主观的指标包括性欲下降，记忆力下降，思想不易集中，失眠，自我感觉不良等。

雄激素水平低下的年轻患者，经过雄激素替代治疗，能够增加肌肉含量和肌力，减少脂肪含量，提高胰岛素敏感性，显著提高性欲和性生活质量。临床试验观察到，老年男性经过雄激素替代治疗后，能够增加瘦肉含量，增加四肢肌肉力量以减少跌倒次数，增加骨密度，减少骨折发生率。临床观察证实，老年男性在替代治疗后，能够增强性欲。患者性欲和性唤起次数增多，但是性活动并没有明显增加，提示性生活的水平还受到社会环境因素的影响。超过生理量的睾酮替代治疗不能进一步提高性功能。对于睾酮水平低下的患者，雄激素的替代治疗能够改善抑郁情绪和不良感受，但是，对睾酮水平正常的老年男性，雄激素替代治疗不能够进一步改善情绪。老年男性的雄激素替代治疗能够降低LDL－C水平，对HDL－C和胰岛素敏感性没有明显影响。通过对30个大型临床研究的分析，睾酮替代治疗对心血管疾病有正性或者中性影响，睾酮水平偏低会增加心血管疾病的危险性。

2．PADAM雄激素替代治疗的副作用　中老年患者长期雄激素替代治疗的副作用主要表现为使血细胞比容增高，血液黏稠度增加，可能会增加加重前列腺增生的临床表现和前列腺癌的发生率。对年龄超过60岁的患者，开始雄激素替代治疗前应该行前列腺B超和PSA检查，并且每年复查。因为口服的十一酸睾酮（安特尔）能够较快的被机体代谢，不会出现长期血药浓度超过正常值的情况，并且很少出现肝脏损害，所以一般建议选用此药“补充”不足的雄激素水平。其他替代治疗可能带来的副作用详见雄激素替代治疗章节。

（伍学焱　茅江峰）