男性假两性畸形

男性假两性畸形是指，患者染色体性别和性腺性别为男性，但是表现型为完全或者部分女性。此类疾病主要是因为睾丸产生雄激素不足，高度活性的雄激素（双氢睾酮）减少或者雄激素作用障碍导致的。下面介绍常见的3类疾病。

（一）先天性肾上腺皮质增生

睾酮的合成是在多种酶的作用下，从胆固醇类物质逐步合成的。先天性肾上腺皮质增生可由于各种酶的缺乏引起的。其中，17α－羟化酶／17，20碳链裂解酶和3β－羟类固醇脱氢酶的缺乏，会导致雌雄激素的合成障碍，在胎儿期，因为睾丸分泌的雄激素水平不足，导致外生殖器表现向女性化发展。17α－羟化酶的缺乏有不同的程度。如果是完全性缺乏，合成的雌激素和雄激素都很少，患者出生时表现为女性，在青春期没有月经来潮和乳房发育。如果酶的数量和活性呈部分性降低，那么出生时患者外生殖器表现为两性畸形，在青春期可以出现多毛、乳房发育等表现。如果酶的缺乏只是很小部分，虽然患者雄激素水平低于正常男性，但是这种水平足以保证外生殖器的发育和青春发育，甚至能够完成满意的性生活，所以从外表和性生活判断完全是正常男性。这类患者往往因为乳房增大或年轻时出现高血压就诊而明确诊断。21α－羟化酶缺乏和11β－羟化酶缺乏导致的先天性肾上腺皮质增生，引起雄激素合成过多，临床上表现为同性性早熟。（详见先天性肾上腺皮质增生）

（二）雄激素抵抗综合征（androngen　resistence syndrome）

雄激素抵抗是指由于雄激素受体和配体结合异常或受体后信号传导的异常导致雄激素的作用得不到充分发挥所引起的一组临床综合征。编码人类雄激素受体的基因位于染色体Xq11－22，大约90kb，含有8个外显子。雄激素受体有3个功能域组成：可变的N末端转录激活区，高度保守的DNA结合区，中度保守的C端配体结合区。睾酮进入细胞后，经过5α－还原酶转化成双氢睾酮和受体结合。虽然睾酮本身也能和受体结合并产生效应，但是双氢睾酮产生的激活作用更强，是睾酮的3倍。受体和双氢睾酮结合后，进入细胞核内，和雄激素反应元件（androgen　response　element，ARE）相结合，调节雄激素的靶基因。

到目前为止，单基因突变引起的雄激素受体功能异常已经有200多例报道，大部分错义点突变发生在雄激素结合区和DNA结合区。基因突变导致受体和配体的结合力或结合的受体与靶基因的结合力下降，导致雄激素作用减弱。表11－9列举了雄激素受体点突变引起的雄激素抵抗的病例数目。

根据外周组织对雄激素抵抗的不同程度分成完全性雄激素抵抗和部分性雄激素抵抗（partial　androgen　resistance　syndrome，PARS）。完全性的雄激素抵抗综合征，也称为睾丸女性化综合征（testicular feminization　syndrome）。这类患者可以表现出不同程度的男性假两性畸形，甚至是完全的女性化外观，仅仅缺乏正常成年女性的阴毛。青春期后表现为原发性闭经，有良好的乳房发育，盆腔内无女性的子宫及附件；雄激素受体部分缺乏患者，外生殖器表型基本接近正常男性外观，这类患者也称为Reifenstein综合征。雄性化不足，外生殖器却正常的不育男性，是雄激素抵抗综合征患者的一组特例。有一些来自Reifenstein综合征家族的患者，可仅仅表现为乳房增生和婚后不育，不表现出尿道下裂的异常。实际上，他们与家族中的其他患者一样，都存在着不同程度的雄激素受体异常，只是相对轻微一些。随后，通过详细的内分泌激素测定和用培养的外生殖器皮肤成纤维细胞为材料的雄激素受体测定方法，发现相当一部分特发性不育、没有雄激素抵抗家族遗传史的患者，实际上也存在着雄激素抵抗。表现为睾酮分泌量增加，LH水平升高以及雄激素受体质和量的异常。这类患者中，大约只有1／3的病人表现出乳房增生，2／3的病人男性化完全正常。对一组不经选择的特发性不育症患者进行研究，其中有40%的患者为无精子症并伴有雄激素受体的缺乏。仅仅依靠LH和（或）睾酮水平的升高来诊断雄激素受体缺陷，往往不太可靠。因为雄激素水平个体差异很大，LH又呈脉冲样分泌，容易造成不同采血点标本LH水平的差异。对5例雄激素抵抗综合征患者进行睾丸活检，发现生精过程停止，精原上皮萎缩。这些结果说明，雄激素对于正常男性的生精和维持，具有重要的生理作用。据国外报道，已发现一种较为严重的雄激素受体基因突变类型，表现为乳房发育，男性化不足，但极少部分患者仍可有生育的能力。已在单纯性不育症和有生育能力的男性化不足的患者中，发现了雄激素受体雄激素结合部位基因点突变的患者。

根据表现型的差异和患者及父母的意愿决定性别指向。如果指定性别为女性，需要切除隐睾，加用雌激素替代治疗。其他治疗注意事项可参看上节内容。

表11－9　完全性和部分性雄激素抵抗的病例数目

（三）5α－还原酶缺乏症

5α－还原酶是一种位于细胞内质网质膜上的蛋白质，它主要催化类固醇激素Δ4，5－双健的加氢还原反应，并且在反应中将其中的一个氢原子加成在C5的α位上。

目前已知，在人和大鼠体内，至少存在着两种5α－还原酶的同工酶，即5α－还原酶1型和2型。在人体内其主要生理作用，尤其是在男性外生殖器的性分化和前列腺发育过程中起决定性作用的，使5α－还原酶2型。5α－还原酶2型同工酶活性异常，临床上表现为一种男性假两性畸形。最初根据其直观的临床表现特征称之为假阴道、会阴阴囊尿道下裂症（pseudovaginal　perineoscrotal　hypospadias）；随着对其研究的不断深入，又曾一度称为家族性不完全性男性假两性畸形2型（familial　incomplete　male　pseudohermaphroditism　type　2），5α－还原酶缺乏症（5α－reductase　deficiecy）；现已明了，此症患者体内5α－还原酶1型同工酶活性完全正常，而是因2型同工酶活性异常所致。因此，目前直接将此症命名为5α－还原酶2型缺乏症（5α－reductase　2deficiecy）。

分子生物学研究发现，人类5α－还原酶1型和2型同工酶的基因结构相似，均有5个外显子和4个内含子组成。1型酶基因定位于5号染色体短臂1区5带（SRD5A1，5p15），2型酶基因定位于2号染色体短臂2区3带（SRD5A2，2p23）。鉴于它们结构上相似，推测它们可能来自于同一原始基因的进化。Cdna克隆技术已经证实了5α－还原酶缺乏症是2型酶基因突变的结果，而1型酶的基因完全正常。新近，国外学者用一系列标准化的分子生物学技术检测分析了38个家系的5α－还原酶缺乏症患者，发现37个家系的2型酶基因有异常。

5α－还原酶缺乏症的临床表现特征为出生时外生殖器不同程度的女性化表型，有双侧睾丸但往往为隐睾，剖腹探查发现有正常男性化的Woffian管结构终止于盲端阴道以及前列腺不发育，青春期可表现出一定的男性化。与雄激素抵抗综合征不同，5α－还原酶缺乏症一般无乳腺发育现象。血睾酮水平正常，LH水平正常或轻度升高。血二氢睾酮水平明显降低，睾酮／二氢睾酮比值＞35，而正常情况下仅为10左右。睾丸活检发现精子生成障碍。

治疗上，根据患者外生殖器发育状态和患者及家属的意愿选择社会性别。其他治疗注意事项详见本节其他段落。