型糖尿病的早期预防

1型糖尿病占糖尿病患者总数5%～10%，全国1型糖尿病总数至少100万，其中多数为儿童和青少年，他们需要依靠外源性胰岛素存活，造成无数家庭精神上和经济上的巨大压力，1型糖尿病的防治始终是一个重要课题。

1型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病，遗传易感性和环境因素如病毒感染、化学毒物、牛奶喂养以及与1型糖尿病有关的自身抗原如胰岛素、谷氨酸脱羧酶、酪氨酸磷酸酶（IA－2）、胰岛细胞抗原、前列环素合成酶等导致免疫失衡，可以引发1型糖尿病。1型糖尿病发病前，其胰岛B细胞的免疫损害常需经历数年的历程，从而有一个较长的临床前期，这就为识别1型糖尿病前期的个体、并进行有效的干预提供了时机，而早期预防和进行干预可减轻、延缓、和逆转发病，改善胰岛B细胞功能；而环境因素是可以改变的，改变环境因素就可减少糖尿病的发生，使预防1型糖尿病成为可能。

1型糖尿病的早期防治可分为三期：一期是只有1型糖尿病发病倾向的高危人群，如1型糖尿病的亲属或有遗传素质的一般人群，此时免疫学标志尚未出现，但可用遗传标志预测；二期即免疫破坏期，此时血清内已有抗胰岛细胞的自身抗体存在，是1型糖尿病预防的关键；三期即1型糖尿病发病的早期，已出现糖尿病症状，但胰岛B细胞尚有一定功能，干预治疗可保护残存的胰岛细胞不被破坏或延缓破坏。

（一）发现1型糖尿病的高危人群

早期预测1型糖尿病的发生是进行早期预防的前提。

由于遗传和环境共同参与1型糖尿病的发生，因此，1型糖尿病的预测应包括多项抗体的检测和高危因子HLADQB1等位基因的测定。

1．家族史　1型糖尿病具有种族和家族聚集性，1型糖尿病患者的亲属尤其是一级亲属，均为1型糖尿病的高危人群，这给我们发现1型糖尿病的高危人群提供线索。

2．特殊HLA类型　华人1型糖尿病的易感类型包括HLA－A9，DR4，DR3，DW3，应注意在具有这些类型HLA人群中发现1型糖尿病。理论上，遗传因素是1型糖尿病预测的最早指标，但单有HLA并不足以发病，还须有诸多因素参与。但作为一多基因遗传性疾病，目前还没有一项遗传标志能作为是否早期干预的指标。

3．体液及细胞免疫学指标　ICA，IAA，IA－2及GADA是1型糖尿病的相关抗体，从这些自身免疫指标阳性的个体中，可发现1型糖尿病的高危人群。最近，与1型糖尿病相关的细胞免疫学指标的临床应用价值也引起人们的关注。

（1）胞浆胰岛细胞抗体（ICAs）：影响ICA预测价值的因素有两个，即ICA的滴度和1型糖尿病的遗传易感性。ICA的特性为：①高滴度的ICA预测性强，其滴度大于40JDF（幼年糖尿病基础单位）则有高度的预测性；②ICA能提示胰岛B细胞自身免疫破坏过程，随访ICA可协助判断B细胞功能衰竭趋势和免疫损伤发展情况，ICA长时间持续阳性较间断阳性的预测意义更大；③与年龄有关，高滴度的ICA（＞80JDF）的儿童比成人患1型糖尿病的危险性大；④ICA的预测价值与性别有关，5岁以下男孩ICA阳性者，发病风险大于女孩。

（2）胰岛素自身抗体（IAAs）：未曾用过外源性胰岛素的患者体内检出的可与自身胰岛素相结合的自身抗体，随着方法学的改进，目前新诊断的1型糖尿病病人其阳性率高达40%～50%，尤其是儿童糖尿病患者。动物试验及大量研究均显示，他可出现在1型糖尿病临床前期。与一级亲属相比，普通人群中单一ICA或IAA阳性对1型糖尿病的预测价值较低，但二者均阳性预测价值明显增高，其滴度高低也很重要。有学者提出一个预测公式：预计发生1型糖尿病的时间（年）＝1．5＋0．03（IVGTT第1分钟胰岛素水平＋第3分钟胰岛素水平）－0．008（IAA滴度），对公式的客观评价尚需更多的前瞻性研究来证实。

（3）谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）：在新发生的1型糖尿病病人中，GADA诊断敏感性最高，几乎80%的病人GAD65抗体阳性，提示此时有B细胞功能的迅速丢失。GADA随病程的延长而降低，它在1型糖尿病发病前就已经出现，最早的可提前10年出现，但其滴度在发病后降低，2年内可减少一半。在1型糖尿病一级亲属中GAD65抗体阳性率也增加，在预测1型糖尿病方面，GAD65抗体单独或与其他胰岛自身抗体一起，其预测值可能高达50%～60%，在普通人群中诊断的特异性为99%。

（4）酪氨酸磷酸酶（IA－2）：在新发生的1型糖尿病病人和糖尿病前状态的孪生子中检出率分别为50%，67%。是1型糖尿病病人所特有的，在GAD抗体之后出现，与临床发病关系密切。有人建议将GAD65抗体、IAA和IA－2联合检测来替代ICA检测。70%新诊断的1型糖尿病患者具有IA－2的自身抗体，非糖尿病者出现该抗体预示其1型糖尿病的高危险性。

ICA阳性对是否发生1型糖尿病的预测价值，在1型糖尿病一级亲属为20%～50%，在一般人群中也可达20%～30%；IAA在1型糖尿病筛查中的应用尚有疑问，但ICA阳性的1型糖尿病亲属若IAA也阳性，发生1型糖尿病的危险性增加；IAA水平与1型糖尿病发生的速度呈正相关，高水平IAA者发病较快；GAD抗体存在于80%确诊的1型糖尿病患者中，且其水平稳定，病程10年以上仍然存在。在糖尿病前期，患者即可表达上述3种抗体中的任意一种，也可表达所有3种。有研究认为，98%新起病者表达其中1种，80%表达2种，35%表达3种，因此多种自身抗体联合筛查，对1型糖尿病有较高的预测价值，3种抗体皆阳性的1型糖尿病一级亲属发生1型糖尿病的危险性几乎100%。通过GAD，IA－2，IAA　3种抗体的联合检测，不仅在1型糖尿病一级亲属中，也可以在普通人群中进行糖尿病的精确预测，这是1型糖尿病预防性试验的转折点。有人建议，IAA，GAD65，IA－2三种抗体联合检测可取代旧的ICA测定。

4．代谢标志　静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）中胰岛素反应第一时相下降对预测1型糖尿病具有非常重要的意义，与正常人相比，IVGTT第一时相胰岛素释放（FPIR）小于正常的第一百分位数者，短期内发生1型糖尿病的危险性增加。

但1型糖尿病高危人群的筛查也有许多困难和不足，目前所进行的早期筛查，多局限于1型糖尿病的一级亲属，而这仅占1型糖尿病总数的10%，因此，需要寻找更敏感简便的方法，在一般人群内开展筛查工作。

（二）对1型糖尿病的高危人群给予足够的关注

采取必要的干预措施，可减少1型糖尿病的发生。1型糖尿病早期预防动物实验证实，在糖尿病起病前及早予以免疫治疗可以防止自发性1型糖尿病的发生，但由于目前的预测手段特异性还不高，而免疫干预治疗代价高，副作用大，因此多不主张在二期以前进行免疫干预。

1．免疫耐受诱导　运用某些自身抗原，诱导机体产生免疫耐受，可对胰岛B细胞产生免疫保护，但抗原决定簇的特异性，效应及调节机制尚须加以研究。

（1）自身抗原诱导免疫耐受：胰岛素口服、喷鼻和注射制剂能发挥免疫调节或诱导耐受的作用，使胰岛处于静息状态，延缓胰岛炎的出现和1型糖尿病的发生。临床试验已初获成功，另外，在1型糖尿病的蜜月期，胰岛素强化治疗也可保护患者胰岛B细胞免受晚期的免疫破坏，故多数学者主张在1型糖尿病蜜月期应坚持使用胰岛素治疗。这种B细胞静息学说认为，在糖尿病前给胰岛素可能减少与内源性胰岛素分泌有关的抗原表达。各免疫标志物阳性的遗传易感者皮下注射胰岛素，可延缓糖尿病的发生。胰岛素强化治疗也可保护1型糖尿病病人的B细胞免于晚期破坏，对B细胞和免疫系统均有作用。

谷氨酸脱羧酶（GAD）：研究发现，静脉注射GAD65可显著延迟NOD鼠糖尿病的发生和胰岛炎的进展。给予实验动物NOD鼠，口服GAD抗原可诱导对B细胞自身抗原的免疫耐受，在1型糖尿病发病早期，终止其自身免疫反应，完全有可能使B细胞自我修复，分泌适量的胰岛素，改善代谢，从根本上根治1型糖尿病。GAD的优势是它是机体的自身组织，无明显的毒副作用，特异性高，安全有效，因而是很有前途的防治方法。

用于诱导免疫耐受且被证实有效的抗原还有：大肠埃希菌脂多糖、克雷伯杆菌脂蛋白、乳酸杆菌酪蛋白、霍乱毒素分子B亚单位。阻断协同刺激分子也可诱导免疫耐受，包括给予抗CD40L抗体、抗CD28抗体治疗和给予有缺陷的细胞间黏附分子（ICAM）－1基因治疗。

自身抗原诱导耐受预防1型糖尿病的试验成果令人鼓舞，抗原给予的剂量和途径似乎是影响因素，但现在对抗原数量的限制性可通过黏膜佐剂而克服，而且胰岛素和GAD作为人体自身抗原，对机体无明显副作用，最新研究表明，应用转基因技术，可由植物生成大量优质、低价、可溶性动物蛋白，这样可食用植物就提供了一个简单而直接的口服抗原，由该转基因植物生成的GAD已成为饮食提供给NOD鼠，并抑制其糖尿病的发展，这就为口服胰岛素的广泛应用开拓了广阔的前景。

（2）核酸疫苗诱导免疫耐受：将编码Ⅰ型糖尿病相关自身抗原（或肽）CD分子或Th2细胞因子的核酸序列插入质粒或病毒载体就构建成相应的疫苗，再通过各种免疫途径将该疫苗接种到1型糖尿病的模型鼠（NOD鼠）的幼鼠，诱导免疫耐受和免疫调节，从而达到延缓或阻止糖尿病发生的目的。

用于制备核酸疫苗的有：热休克蛋白60核酸疫苗（phsp60）、胰岛素β链核酸疫苗、GAD核酸疫苗、改良CD80分子前胰岛素原核酸疫苗、细胞因子核酸疫苗等，核酸疫苗的预防效应受众多因素影响，其中最主要的为接种技术、免疫途径、抗原类型、接种时机有关。目前，所进行的各种1型糖尿病核酸疫苗的研究，只能对实验动物提供部分预防作用，临床是否有效还有待于进一步研究，但是随着对1型糖尿病发病机制特别是其始动抗原的研究深入，以及分子生物学和免疫学理论和技术的不断提高，1型糖尿病核酸疫苗必将展现出其广阔的应用前景。

2．免疫干预治疗

（1）IL－18：可能通过打破Th1／Th2平衡状态，使保护性的Th2占优势地位而抑制糖尿病的发展。

（2）IFN－α：新的研究表明，给予IFN－α可延缓自发性糖尿病的发展和被动转移糖尿病的发生，其对自发性糖尿病的作用存在剂量依赖性。

（3）阻断多种整合素：整合素黏附分子例如α4β1和αLβ2是淋巴细胞的激活剂和归巢因子。给予针对整合素αL和α4及其配基VCAM－1抗体治疗，可通过阻断多种黏附途径而有效地预防1型糖尿病的发生。

3．磷酸二酯酶抑制药　peotoxitylline（PTX）是一般性磷酸二酯酶抑制药，而rolipram则是选择性磷酸二酯酶Ⅳ抑制药，给予NOD鼠口服PTX或rolipram都可降低胰岛炎严重程度并可预防糖尿病的发生，而rolipram较PTX强100倍，其机制为阻断多种炎性因子的产生。

4．其他干预措施还包括　牛乳回避试验（cow milk　avoidance）烟酰胺糖尿病干预试验等。

5．其他药物

（1）烟酰胺（NA）：是一种保护细胞免受自身免疫细胞毒作用的药物，有人对1型糖尿病的亲属用烟酰胺进行1型糖尿病的预防，发现至少对那些出现代谢减弱、免疫指标阳性的个体有效，对处于1型糖尿病蜜月期的患者，烟酰胺可延长其1型糖尿病蜜月期，减轻或避免胰岛B细胞的自身免疫性破坏。由于烟酰胺的副作用较小，被用于1型糖尿病二期预防的研究。NA能否真正预防人类1型糖尿病的发生，关键在于糖尿病前状态及患者年龄，年龄愈小，B细胞破坏愈快，NA的有效性愈小。

（2）环孢素：可选择性地抑制T淋巴细胞克隆生长和功能激活，主要作用于细胞免疫，对体液免疫也有一定影响，在临床诊断的1型糖尿病病人中，早期采用环孢素（cyclosporin）、azathioprine，甚或糖皮质激素等进行免疫治疗可在一定的程度上保护残存的胰岛B细胞免于被破坏，促进B细胞再生和诱导临床缓解，但由于免疫抑制药有明显的副作用，且停药后，1型糖尿病仍会复发等缺点，极大地限制了免疫抑制药的临床引用。

（3）卡介苗和完全弗氏佐剂可预防自身免疫性胰岛炎和1型糖尿病的发生。

（三）尽量减少环境致病因素的影响

1．防止病毒感染　现认为，先天性风疹病毒、肠道病毒，腮腺炎病毒、巨细胞病毒特别是柯萨奇B4和B5的感染是本症高危易患因素，有学者检测1型糖尿病患儿母亲妊娠期间肠道病毒感染情况，证实她们在妊褥期确曾有肠道病毒感染。此外，超级抗原也是重要的致病因素，超级抗原为细菌或病毒的蛋白质产物，激活自身反应性T细胞的超级抗原在易感人群中可致自身免疫。因此，增强体质，减少精神压力及心理压力，减少病毒对胰岛的侵害，对1型糖尿病的预防有重大的价值，特别是在1型糖尿病的高危人群。

2．饮食　牛奶中的牛血清白蛋白可能引起儿童体内淋巴细胞致敏，最终导致体内B细胞破坏。另外，β乳球蛋白和酪蛋白也可能与B细胞的免疫破坏有关。婴儿期牛乳喂养的儿童发生1型糖尿病的危险性增加，因此提倡母乳喂养是1型糖尿病三期预防最切实可行的方法。施行母乳喂养，是1型糖尿病早期预防的重要手段，在过去几年中人们已经注意到母乳喂养时间长短与发生1型糖尿病间的潜在关系，已有多项研究结果表明，过早加入牛奶蛋白质易致糖尿病而且对牛奶消耗量大的国家如芬兰，糖尿病的发病研究也表明二者间存在相关性，目前认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因素。牛奶中的牛血清白蛋白、β－乳球蛋白、酪蛋白可能是导致糖尿病的因素。

3．尽量少用亚硝胺食物　亚硝胺是一种很强的致癌物，因亚硝胺和链佐星（STZ）作用类似，而STZ是复制1型糖尿病动物模型的首选药，故目前提出改变饮食习惯，少食用熏制品、泡菜、酸菜等富含亚硝胺的食品，对预防1型糖尿病及其他疾患均有积极作用。

由于1型糖尿病早期预防的方法学的进展，使得1型糖尿病早期预防成为可能，这是1型糖尿病治疗史的里程碑。但应在普通人群中进行干预试验，针对B细胞的自身免疫反应，在人一生的早期即出现，而且90%新诊断的1型糖尿病患者没有家族史，因此在普通人群中开展1型糖尿病的预防将更有意义。