口服降血糖药是治疗2型糖尿病的有效药物。凡经饮食控制与运动疗法相结合不能控制高血糖者，均需药物治疗。药物治疗几十年来得到临床广泛应用，尤其是20世纪80年代以来口服降血糖药研究进展甚快，已有不少新药出现。总体说口服降糖药可分为五大类：第一类磺酰脲（SU）类；第二类双胍（BG）类；第三类α－葡萄糖苷酶抑制药（阿卡波糖，acarbose）；第四类格列酮类（噻唑烷二酮类）；第五类非磺酰脲类促胰岛素分泌药。磺酰脲类第一代药物临床上常用的有D860（甲磺丁脲）、氯磺丙脲等。但第一代降糖药物药效较低，失效快及不良反应较多。目前，临床已应用第二代降血糖药，常用的有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列波脲、格列喹酮等。以及双胍类降血糖药物有各种二甲双胍、α－糖苷酶抑制药和格列酮类以及非磺酰脲类促胰岛素分泌药等已广泛应用于临床。但如何结合病人的血糖水平和胰岛功能，既要考虑到病人胖瘦、体质强弱、年龄、性别（含孕妇）；又要考虑到病人有无脑、心、肺、肝、肾和胃肠功能等严重慢性疾病和糖尿病所致慢性并发症。是单品种用药，还是多品种用药，是大剂量还是中小剂量，有否药物过敏史等均甚为重要。如上所述，绝不可忽视。否则，由于用药不当，剂量相对过大，给病人带来严重低血糖所致心、脑疾病致使昏迷、休克乃至死亡，此类教训，屡有报道，所以只有科学地全面分析，才能达到相对合理地用药。
1．如何选用磺酰脲类降血糖药 磺脲类药物降血糖的作用机制主要有3点：①刺激胰岛B细胞释放胰岛素；②增强周围组织中胰岛素受体作用；③减少肝糖输出。但需注意SU类降糖作用的先决条件是糖尿病病人体内具有足够量（30%以上）的功能的胰岛B细胞。
（1）由于磺酰脲类药物降血糖作用机制，主要是刺激胰岛B细胞释放胰岛素，因此它适用于有胰岛功能的轻型糖尿病病人。一般中年以上起病的2型糖尿病病人，经用饮食治疗与运动疗法相结合未能满意控制血糖者可选用。
（2）多数35岁以上起病的2型糖尿病病人，无酮症酸中毒，亦无感染发热等应激情况，体重正常者，用磺酰脲类药物大多有效；每天胰岛素用量少于20U的此类病人，试用磺酰脲类药物替代治疗可能更有效。但具体选用品种、用法及其剂量，肝、肾功能不全或其他合并症，则需根据病人年龄、性别、病情等去摸索而定。
（3）对35岁以上起病的2型糖尿病病人，空腹血糖超过9．9mmol／L（180mg／dl），病程少于10年，从未用过胰岛素治疗，体重正常者可选用磺酰脲类，肥胖者应首选用双胍类或联合治疗为宜。
（4）适当采用磺酰脲类药物与胰岛素联合治疗，可加强疗效在维持SU类药物足够剂量的基础上加用小剂量正规或中长效胰岛素治疗，可避免高胰岛素血症的危险。
（5）少数35岁以下起病的轻型糖尿病病人，用口服降血糖药治疗虽然也有效，但大多数幼年起病者（1型）糖尿病病人，则必须采用胰岛素治疗。
（6）二甲双胍或降糖灵无效者，可考虑改用磺酰脲类降血糖药，如仍然无效，可改为磺酰脲类与二甲双胍合用，如合用后效果还不够满意，可考虑用降血糖作用快而强的优降糖。若将二甲双胍与优降糖合同，可能提高疗效。但要特别警惕的是，优降糖必须从小剂量开始为宜，因为易产生严重低血糖反应，可导致昏迷，尤其是老年人亦可考虑应用胰岛素治疗。
（7）肥胖病人服用磺脲类降血糖药可使体重增加，最好不用或少用此药，仅在高血糖未能控制时方可应用，但必须以严格控制饮食与积极运动为主，使体重控制到正常范围，肥胖病人应首选双胍类降血糖药，无效时考虑到磺脲类降血糖药。
（8）有糖尿病酮症酸中毒或高渗昏迷的病人禁止使用。
（9）有感染、高热、妊娠、黄疸、造血系统受抑制（如白细胞和血小板减少、贫血）以及各种严重心、肾、肝、脑等急、慢性并发症者均应禁止使用，大手术后的一段时间内也应禁止使用。
（10）对磺酰脲类药物有过敏或不良反应者禁止使用。
（11）对小儿或35岁以前起病的1型糖尿病病人，一般用磺酰脲类药物治疗无效。
2．如何选用双胍类降血糖药 双胍类降血糖药用于临床上治疗糖尿病已有数年，目前盐酸二甲双胍类有多种。盐酸二甲双胍片，250mg／片，二甲双胍，500mg／片，850mg／片。开始剂量：每次250mg，2／d。餐后30min或餐中服，如血糖控制不理想，剂量可增至3／d，每日总剂量一般不超过1．5g／d。
（1）特别适用于肥胖型2型糖尿病病人。因为双胍类不但能控制高血糖，而且有减轻体重作用。当经严格饮食控制或加强运动治疗不满意控制病情时，应首选此类药物。其不良反应仅约为苯乙双胍的1／50，临床上出现以二甲双胍取代苯乙双胍的趋势。
（2）中年以上起病的2型轻中型糖尿病病人，饮食治疗和运动治疗效果不满意者。
（3）当用磺酰脲类降血糖药治疗，病情控制不满意时，原发或继发失效者，可改用双胍类，或与双胍类联合服用，常可获得良效。
（4）需用胰岛素治疗的病人与胰岛素联合应用，此药可以加强胰岛素降血糖敏感作用，以减少胰岛素的用量，并可减轻病情和减少血糖波动，但不能完全替代胰岛素，须及时减少原用的胰岛素剂量，以防止发生低血糖反应。
（5）胰岛素每天少于20U的糖尿病病人，如无注射胰岛素条件时也可改服用双胍类，如二甲双胍等。
（6）对胰岛素有抵抗的糖尿病人，应用双胍类药，可减少胰岛素用量。
（7）对葡萄糖耐量异常、食欲亢进的肥胖病人，无糖尿病临床症状，就可试用小剂量双胍类药，一方面抑制食欲，可防止其发展至临床糖尿病。
3．糖尿病患者口服降血糖药开始治疗与剂量如何调整
（1）对于糖尿病无症状或症状轻微的病人，空腹血糖≤10mmol／L（180mg／dl）者，对中、老年人或身体偏肥胖者首先应给予饮食控制至少2～4周，则不必急于服用降血糖药，经较严格饮食控制后，若空腹血糖控制在10mmol／L（180mg／dl）以下，说明胰岛储备功能尚好，开始时用磺酰脲类降糖药的剂量可以中小剂量，给予每天预计使用量的一半剂量。若空腹血糖＞10mmol／L（180mg／dl），则开始使用正常剂量的降血糖药。
（2）若病人有不典型的临床症状，则可在饮食控制的基础上，口服小剂量降血糖药。
（3）若病人具有典型的临床症状，无酮症，应立即使用降糖作用较强的磺酰脲类药物。若病人一般情况良好，体重适中，可按每天最大使用剂量的1／2或1／3开始，用药1周后未见效，可尽快增加剂量。
（4）肥胖型2型糖尿病病人，经饮食控制和体力活动2周后，若空腹血糖控制到10mmol／L（180mg／dl），则应加服双胍类降血糖药物。
（5）若病人有典型的临床症状，身体消瘦较明显，血糖水平较高虽无酮症，应考虑给予小剂量胰岛素治疗。如果，空腹血糖＞16．6mmol／L（300mg／dl），开始即应首先考虑用胰岛素治疗。待一般情况明显好转，血糖控制满意后，再改用口服降血糖药。实际上，短时期的胰岛素治疗对于这种类型的糖尿病病人是有益的。
（6）口服磺酰脲类降血糖药时，为避免低血糖反应，对于无症状而血糖又不太高的糖尿病病人，应从小剂量开始，逐渐增量。一般对于药物的增减不可操之过急，可每4～7天调整1次，每次半片至1片。空腹血糖控制的好坏，以10mmol／L（180mg／dl）为第一个指标，若磺脲类降血糖药已用到最大剂量，饮食控制很严格，又加强体力活动，且无应激，如发热、感染等，血糖若＞12．2mmol／L（220mg／dl），则应视为药物失效，可考虑用胰岛素治疗。但此时的高血糖应除外索莫基反应所致，即低血糖后引起的高血糖现象。空腹血糖控制的第二个指标，即理想控制的指标，是尽力使空腹血糖达到4．4～6．1mmol／L（79～110mg／dl），餐后2h血糖＜8．0mmol／L（144mg／dl）。
总之，在长期治疗过程中，应逐渐摸索一个最佳剂量，并根据临床症状和血糖、尿糖水平，随时调整药物剂量。
4．原用胰岛素治疗的2型糖尿病患者如何改用口服降血糖药治疗 2型糖尿病病人，因感染、创伤等应激情况，原应用胰岛素治疗，已经好转，需改用磺酰脲类口服降糖药治疗时，如患者肝、肾功能正常，为防止微血管病变的发生和发展，可选用格列齐特或格列吡嗪药，如肾功能欠佳，可选用格列喹酮为好，当改服后效果满意，以后则可酌情改用其他磺酰脲类降血糖药。将原来胰岛素治疗改用磺酰脲类药物，其方法有：
（1）原应用胰岛素剂量偏大，开始时可将胰岛素剂量减半，同时加服磺酰脲类降糖药，开始中小剂量为妥，以后可逐渐减少胰岛素剂量直至停用，并逐渐增加磺酰脲类药物剂量，如血糖、尿糖仍控制不佳，则考虑加服双胍类降血糖药，首选二甲双胍等。如餐后血糖高，可改服或加服阿卡波糖等。
（2）原应用胰岛素剂量不大，每天总量不超过20U，一开始即可全部停用胰岛素，而完全改服磺酰脲类药物替代治疗，必要时还可加服双胍类降血糖药。但值得注意的是，当胰岛素每天用量超过40U时，一般不主张改用磺酰脲类药物治疗，因为磺酰脲类药物最大使用量的降血糖作用，与胰岛素30～40U相等。
5．磺酰脲类降血糖药的原发失效及其处理 磺酰脲类口服降糖药（SU）是治疗2型糖尿病的主要药物。
当在严格饮食控制及体育疗法情况下，通常服中大剂量的SU降血糖药物，已经治疗1个月未见效者，称为原发性失效。在这种情况下，应考虑停用此药，如使用第一代磺酰脲类降血糖药失效者，可改服第二代降血糖药，或加服双胍类降血糖药，如无效，而且血糖水平仍较高，则可酌情改用胰岛素治疗。
6．磺酰脲类口服降血糖药的继发失效及其处理方法 当糖尿病早期治疗能有效地控制高血糖，其后效果逐渐降低，终于控制不良者，称为继发失效。发生率为3%～30%。
从1个月以上疗效不佳（多数主张3个月）至3年不等。一般认为服用大剂量药后至少1年有效。例如以格列本脲，又称优降糖，5～10mg／d，多数认为15mg／d。空腹血糖≥8～11．5mmol／L，HbA1c≥8．0%～9．5%，为失效参数标准。但大多数学者认为空腹血浆葡萄糖≥11．1mmol／L，餐后2h血糖≥14．0mmol／L，HbA1c≥9．5%。目前继发性失效已成为2型糖尿病人治疗的难题之一。
其因素为多方面的，如确属继发失效的病人，应进一步测定胰岛素和C肽水平，以便了解胰岛功能。但继发失效不仅仅是长期高血糖状态抑制胰岛B细胞功能致衰竭，或B细胞对磺酰脲类药物敏感性进行性下降，也可能亦存在着周围组织对胰岛素抵抗增加，未坚持严格的饮食控制，体力活动过少，或存在有用药剂量不足，服药方法不当或伴合并症等其他应激因素等。据报道统计，应用磺酰脲类降糖药治疗5年，有22%病人发生继发性失效。但在发热等暂时性应激情况下，病情控制不好，不能说是原发失效或继发失效。在这种应激状态下，可使糖尿病的病情暂时加重，单用磺酰脲类治疗或加大剂量，如病情仍得不到满意控制，或发热较重，可改用胰岛素治疗。
继发性失效的处理方法：
（1）肥胖者应进一步饮食控制，增加体力活动，减轻体重；超重不多或体重正常者可合理改善胰岛素敏感性药物。
（2）体重不足伴基础胰岛素分泌减少者，可考虑改用或合用胰岛素治疗。
（3）加用双胍类药物。适用于非消瘦的病人。二甲双胍延缓食物吸收，促进糖的利用、抑制糖异生，通过受体和受体后水平提高胰岛素的敏感性等作用。
（4）加用阿卡波糖，有助于降低餐后高血糖。
7．糖尿病患者应灵活掌握用药 在开始治疗时，常因血糖、尿糖水平较高，服用较多的降血糖药，随着病情好转，血糖、尿糖得到满意控制且较稳定后，可及时试减药量，或从2种药中减为1种，应根据病情变化随时调整。但是，切不可急减药或大减药，否则反而会使病情加重，多数2型糖尿病病人症状恢复和血糖水平下降有个过程，故必须坚持治疗。尤其是磺酰脲类药物治疗，必须强调以饮食控制为基础，使病人应真正认识到饮食控制的重要性和必要性。而且要严防在口服降血糖药的同时，个别病人为满足食欲而无节制地进食，以致进食超多，服药量也越大，致使病情难以控制。但是，当病人活动增多而出现低血糖时，应及时加餐。根据血糖、尿糖情况，随时调整，逐渐摸索出一个不同病人的具体用药剂量。
口服降血糖药必须按规定时间服药。磺酰脲类降血糖药一般要求在饭前30min用温水服用。这是因为这些药物口服后一般要在30～60min后才能发挥降血糖作用，而进餐后的血糖高峰出现于30min。在饭前服用，才能充分发挥药效作用，此时血糖已较高，就不能很好地发挥其降血糖作用。而双胍类降血糖药，由于对胃肠道的刺激较大，则要求在饭后或饭中服用，可减少药物的胃肠道反应。当防止低血糖发生尤其是应用优降糖时，要求在服药期间，血糖水平必须在正常偏高水平为安全度，否则，易出现严重低血糖反应。并教会病人懂得低血糖知识和简单防治措施。
口服降血糖药和胰岛素的联合应用：从20世纪80年代以来胰岛素和磺酰脲类口服降血糖药联合治疗2型糖尿病受到临床上愈来愈多的重视。联合治疗的对象，多数是对磺酰脲类降血糖药继发失效的外周胰岛素抵抗，可抑制内源性胰岛素分泌和产生高胰岛素血症的2型糖尿病病人，且是在加用小剂量胰岛素治疗后血糖得到稳定，病人临床情况亦有所改善。
（1）磺酰脲类常用有格列吡嗪（美吡达）、格列齐特（达美康）、格列波脲（克糖利）、格列喹酮（糖适平）、格列本脲（优降糖）等，剂量一般保持失效时的中、大剂量，也有采用胰岛素与二甲双胍长期联合治疗，由于双胍类和磺酰脲类药理作用不同，二甲双胍可以增强外周组织对胰岛素的敏感性。亦可降低单纯应用胰岛素的剂量。尤其对2型糖尿病病人和肥胖而有胰岛素抵抗的病人可以减少胰岛素用量，改善胰岛素抵抗。因此磺酰脲药继发失效者加用胰岛素应越早越好。其副作用主要是防止低血糖反应，尤其在胰岛素的开始剂量太大或增加太快时密切观察病情变化。
（2）联合治疗主要是对磺酰脲类继发失效的对象轻至中度肥胖2型糖尿病人，B细胞储备功能良好；每日胰岛素用量＞60U，而血糖控制不良者。
临床实践，联合治疗对血糖控制的疗效，优于单用胰岛素治疗，胰岛素的剂量较单用胰岛素治疗的剂量要小。据文献报道联合治疗组，胰岛素剂量平均为20U，而单独用胰岛素者平均剂量为30～40U。一般在开始时磺酰脲类药仍然继续用原来的中、大剂量，再加上早餐前注射1次中效胰岛素。开始时小剂量胰岛素为宜。因此，开始剂量不应超过8U，以后缓慢地增加，每次2U。如胰岛素总剂量必要时可以超过24～28U，则应分次注射，实际上由于2型糖尿病发生磺酰脲继发失效的病情千变万化，用药应该个体化为宜。
8．第二代磺酰脲类降血糖药与第一代磺酰脲类降血糖药简要区别点
（1）作用：第二代降血糖药如格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、克糖利等，除降血糖外并有改善血小板功能，能防止全身微血管病变的发生与发展等作用。而且格列喹酮又可供肾脏有病变时临床使用，只有5%从肾脏排出，所以第二代降血糖药，目前临床应用较广泛。
（2）剂量：第二代磺酰脲类降血糖药物的降血糖作用的特点明显的比第一代降血糖作用强。第二代药物的剂量每片剂量是以毫克为单位计算，而第一代药物的重量则以克为单位计算。
（3）失效率：第二代药降血糖失效率比第一代低，而且许多原用第一代磺酰脲类降血糖药失效后，改用第二代降血糖药物则有效。
（4）不良反应：第二代降糖药的副作用比第一代明显减轻，其发生率也明显减少，相对的要安全些。但必须注意的是格列本脲如使用不当，引起严重低血糖反应。
（刘纪宁 欧阳立锋 程晓敏 邓 雍）
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