餐后高血糖的治疗

餐后高血糖的治疗包括生活方式干预（如饮食、运动）以及药物干预。

1．行为干预治疗　大量的临床前瞻性观察已经证实，改变生活方式能够预防IGT向糖尿病的转化，能够良好地控制糖尿病病人的餐后血糖，从而阻止和延缓糖尿病并发症的发生和发展。

国内大庆研究对321例IGT采取合理饮食和增加体力活动的干预措施，6年干预治疗的结果显示，饮食、运动及饮食加运动治疗使IGT者转化为糖尿病的危险性分别降低35%，46%和41%。美国的DPP（diabetes　prevention　program）研究通过强化生活方式改变，要求IGT者减少脂肪及热量摄入，每周至少体力活动150min，最终使体重平均下降7%并持续维持，预防或延缓2型糖尿病的发生达58%。同样，芬兰的DPS（diabetes　prevention　study）研究通过严格的生活方式干预使糖尿病发生危险性也下降了58%。瑞典马尔摩研究（malmo　preventive　trial）采取合理饮食及集体锻炼6～12个月的干预措施使糖尿病发病危险性下降63%。以上结果证实对IGT进行行为干预是阻止糖尿病发生行之有效的措施。

2．药物治疗　尽管证明饮食调整和运动锻炼有助于降低餐后血糖，由于不良生活方式、饮食习惯并不能在短时间内完全纠正，长期有效的体育锻炼也很难在一些人群中坚持持久。药物干预成为降低餐后高血糖重要的措施之一。

（1）α－葡萄糖苷酶抑制药：α－葡萄糖苷酶是一组小肠黏膜结合酶，包括葡萄糖淀粉酶、糊精酶、异构麦芽糖酶、麦芽糖酶、蔗糖酶等，参与糖类的消化和吸收。单糖如葡萄糖和果糖，可以直接从小肠吸收。双糖如蔗糖，多糖如淀粉，必须先分解为单糖才能被吸收，这一消化分解过程由α－葡萄糖苷酶完成。阿卡波糖是生物合成的假性四糖，抑制α－葡萄糖苷酶；伏格列波糖能在肠道内选择性抑制将双糖分解为单糖的双糖水解酶。

正常时进食单纯的糖类通常在空肠被迅速消化吸收，不涉及回肠，结果餐后血糖迅速升高，不利于糖尿病的血糖控制。α－葡萄糖苷酶抑制药抑制了α－葡萄糖苷酶，延迟了糖类的消化和吸收。用药后，由于大部分糖类的吸收发生在回肠，餐后血糖升高不明显，从而降低了餐后高血糖，也避免了餐后高胰岛素血症。α－葡萄糖苷酶抑制药不影响钠离子依赖性葡萄糖转运，因此不影响口服葡萄糖的吸收。最近发现，服用阿卡波糖后能够引起胰高糖素样多肽1（GLP1）的升高，此肽由小肠下断和结肠产生，它可以刺激胰岛素的合成和分泌，抑制胰高糖素的分泌，还可能增进胰岛素的外周作用。

α－葡萄糖苷酶抑制药可作为一线用药单药使用，也可和其他口服降糖药及胰岛素联合使用。对饮食控制无效的病人，阿卡波糖（100mg，3／d）能使HbA1c水平下降0．6%～2．5%。FPG平均下降10%，PPG平均下降20%。作为其他降糖药的联合用药，α－葡萄糖苷酶抑制药可进一步改善血糖特别是餐后血糖的控制。

由于α－葡萄糖苷酶抑制药的作用部位相当局限，仅限小肠黏膜的刷状缘，不易被机体吸收，所以，α－葡萄糖苷酶抑制药几无全身性不良反应。最常见的不良反应是胃肠胀气，偶见病人发生腹泻，尤其在治疗最初的4～8周。这是由于因糖类在小肠内分解和吸收障碍而在肠内停留时间延长，结肠渗透性的提高和pH的降低，细菌发酵了肠道中的某些糖类所致。随着治疗时间的延长，小肠酶活性的适应性增强，不良反应会逐渐减少。如以小剂量开始，以后逐渐加量的方法给药，也可明显减少α－葡萄糖苷酶抑制药的不良反应如胃肠胀气、腹部不适、腹泻等。α－葡萄糖苷酶抑制药无血液学或生化学包括肝脏酶学方面的毒性反应。有明显消化和吸收功能障碍的慢性胃肠道功能紊乱者慎用。

阿卡波糖是一种有效改善血糖控制的口服降糖药物，可使HbA1c降低0．6%～2．5%。25mg，3／d剂量组HbA1c下降0．5%，而200mg，3／d剂量组HbA1c下降1%。UKPDS是目前惟一的对2型糖尿病及其并发症及生活质量所进行的一项全面的长期的多中心的随机研究。UKPDS的中期结果表明，受试的2型糖尿病患者，随着病程的延长，血糖水平的逐渐增高，原有的设计方案不能充分有效地控制这类患者的餐后高血糖。有鉴于此，UKPDS的研究以餐后高血糖作为控制目标，在研究后期增加了新上市的阿卡波糖进行干预，其研究结果显示，3年阿卡波糖治疗可以使患者的HbA1c降低0．5%。

目前有很多循证医学的证据支持α－葡萄糖苷酶抑制药－阿卡波糖可以用于IGT病人的干预治疗。

STOP－NIDDM（study　to　prevent　NIDDM，stop－NIDDM）研究募集了总计1　418例IGT及FPG浓度≥5．6但＜7．8mmol／L者，受试者随机分组，并按双盲予以安慰剂或阿卡波糖治疗。阿卡波糖的剂量从50mg／d开始，以2周为一间隔期逐级增加剂量，每次剂量增加50mg／d，直至最大剂量100mg，3／d，或至最大耐受剂量，平均随访3．9年。结果显示，与安慰剂对照组相比，阿卡波糖干预组发生糖尿病绝对危险下降9%，相对危险下降33%。阿卡波糖治疗可以降低冠状动脉血管病变相关的危险因素如餐后高血糖，高胆固醇血症以及餐后高胰岛素血症。阿卡波糖治疗后餐后胰岛素水平下降20%～30%，IGT者发生任一心血管事件的相对危险降低49%，高血压的相对危险减少34%，心肌梗死减少91%，说明良好的餐后血糖控制对遏制糖尿病的发展或IGT病人发生糖尿病并发症及随之增长的死亡率起着至关重要的作用。

其他单用和联合应用阿卡波糖预防IGT向2型糖尿病转化的大型研究如英国10个中心进行的“早期糖尿病干预试验（EDIT）”“荷兰阿卡波糖干预IGT研究（DAISI）”等均在实施之中，由此可见，阿卡波糖在UKPDS中显示了控制餐后高血糖，减低HbA1c的明确作用后，又在阻止IGT向糖尿病转化和2型糖尿病并发症预防等方面的显示了更重要的意义。

（2）双胍类：双胍类药物不刺激胰岛素的分泌，通过影响脂肪代谢，加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，促进葡萄糖的利用，改善机体对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，所以双胍类药是一种胰岛素增敏剂。双胍类药还抑制食欲，降低肠壁对葡萄糖的吸收，抑制肝糖原异生，减少肝糖的输出，长期服用不增加体重，所以，双胍类药又可以看作是一种减肥药。

盐酸苯乙双胍（降糖灵）因不良反应较多，尤其是有引起乳酸酸中毒的可能，目前已经很少应用。盐酸二甲双胍是目前主要应用的双胍类药物。不良反应轻，常见消化道症状，如恶心、上腹部不适、腹泻等。建议从小剂量开始服用，每次0．25g，2～3／d，根据血糖调整剂量，合理推荐剂量范围0．5～1．5g，500mg，3／d或850mg，2／d。

盐酸二甲双胍因抑制食欲，降低肠壁对葡萄糖的吸收，又加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，促进葡萄糖的利用，能够很好降低餐后血糖。同时，二甲双胍抑制肝糖原异生，减少肝糖的输出，也能够降低空腹血糖。2型糖尿病特别是肥胖的2型糖尿病如以餐后血糖增高为主，二甲双胍应为首选药物。对餐后血糖波动较大的1型糖尿病服用二甲双胍，对平稳血糖能取得良好的效果。每天服用1　500mg的二甲双胍能在短时间内（2～3周）显著降低FPG和PPG。采用自身对照，应用二甲双胍1　500mg／d　12周后PPG降低了31%，FBG降低了20%，HbA1c降低了12%。

目前国内外已有多个大规模的应用二甲双胍进行IGT临床干预试验。DPP（diabetes　prevention program）以二甲双胍作为干预药物，IGT进展为糖尿病的相对风险下降31%。国内6中心研究中用二甲双胍对IGT干预治疗3年，干预组糖尿病危险下降达76．8%。

糖尿病预防计划（DPP）是目前应用二甲双胍治疗IGT观察能否防止和延缓糖尿病发病最有说服力的研究。DPP将空腹或葡萄糖负荷后血糖水平升高的3　234名非糖尿病患者随机分为安慰剂组、二甲双胍组（850mg，2／d）和生活方式改变组。研究对象的平均年龄为51岁，平均体质指数34，68%为女性。平均随访2．8年（1．8～4．6年）。结果显示，安慰剂组、二甲双胍组和生活干预组的糖尿病的年发生率分别为11．0／100，7．8／100和4．8／100例。同安慰剂组比较，二甲双胍使糖尿病发生率降低了31%。DPP证明改变生活方式和接受二甲双胍治疗都能降低高危人群的糖尿病发生率。

（3）噻唑烷二酮类：包括马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮和盐酸吡格列酮，是过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPAR－γ）的激动药。通过激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素作用组织的PPAR－γ受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，在转录水平上增强胰岛素活性，改善胰岛素抵抗，控制血糖的生成、转运和利用，也称胰岛素的增敏药。噻唑烷二酮类药物调控脂代谢基因的表达，降低三酰甘油、升高高密度脂蛋白胆固醇，减少内脏脂肪。噻唑烷二酮类药物还具有抗炎功能，降低C－反应蛋白水平和PAI－1水平。

由于骨骼肌是餐后葡萄糖储存的主要部位，噻唑烷二酮类通过激活脂肪、骨骼肌等胰岛素作用的外周组织的PPAR－γ受体，使血糖降低，所以，噻唑烷二酮类药物在降低餐后血糖中发挥作用。

TRIPOD研究探讨了第一代噻唑烷二酮类药物（曲格列酮）在预防2型糖尿病中的作用。该研究是单中心的随机双盲试验，选择266名曾有妊娠糖尿病历史，产后未达到糖尿病诊断标准，但是OGTT　5次的血糖值之和超过了625mg／dl的妇女，将其随机分为曲格列酮干预组和安慰剂组，使用微小模型法检测胰岛素抵抗。在总观察时间为50多个月（中位数时间30个月）的研究中，安慰剂组新发糖尿病的年发病率是12．3%，而曲格列酮组是5．4%。与安慰剂组相比曲格列酮治疗组糖尿病的发病危险性降低了56%。TRIPOD试验结束后，对84例没有患糖尿病的人群继续观察8个月，发现糖尿病累积发病率安慰剂组为15%，曲格列酮组为2．3%，曾经使用曲格列酮药物的病人糖尿病的累积发病率比原来曾经使用安慰剂治疗的高危人群降低21%。从机制上分析，曲格列酮通过增加对胰岛素的敏感性，减少胰岛素的抵抗，来降低糖尿病的发病危险。

由于曲格列酮能够引起少数人严重的肝脏损害已被禁用。新一代的噻唑烷二酮类药物如罗格列酮和吡格列酮由于受体构型与曲格列酮不同，所调节基因转录位点也不同，临床应用中未发现严重的肝损害。

疾病早期使用第二代噻唑烷二酮类药物罗格列酮和吡格列酮同样对糖耐量受损和胰岛素抵抗的病人具有预防和延迟2型糖尿病发生的作用。用罗格列酮（4mg／d）或吡格列酮（30mg／d）在曲格列酮治疗（10个月）的基础上继续治疗共2年，两种噻唑烷二酮类药在降低IGT病人的HbA1c和C肽水平方面效果明显，可以使糖耐量受损和胰岛素抵抗的病人2型糖尿病的发病风险降低88．9%。

（4）非磺脲类胰岛素促分泌药：包括瑞格列奈和那格列奈是一类新型的糖尿病治疗药物。瑞格列奈和那格列奈与胰岛B细胞的K＋－ATP通道结合并抑制该通道，导致细胞膜去极化，随之使细胞外钙离子内流，从而促使胰岛素分泌。那格列奈和瑞格列奈促进胰岛素分泌作用快速而且作用时间短。促胰岛素分泌作用依赖于血糖水平，血糖水平高时快速刺激胰岛素分泌，有效降低餐时血糖高峰，随着餐后血糖水平的降低，促使胰岛素分泌的作用减弱。这样，不仅防止了对胰岛B细胞的过度刺激，保护了胰岛B细胞的功能，同时降低了高胰岛素血症和低血糖的发生风险。由于那格列奈和瑞格列奈对胰岛B细胞的作用具有高度选择性，不作用于心血管系统，几乎不引起体重的改变，对胃肠道无影响，可用于肝肾功能不全的患者。

在对2型糖尿病患者的研究显示，餐前服用那格列奈可以刺激早时相胰岛素分泌，并可使餐时血糖高峰水平降低64%，并且无低血糖症的发生。在临床应用期间，那格列奈具有较好的耐受性，在服用单剂量的那格列奈后，胰岛素分泌反应呈剂量依赖性增强，降低餐后血糖的效果也随剂量的增大而增加。有研究结果显示，2型糖尿病患者服用120mg，3／d的那格列奈疗效最大，而且该剂量控制餐时高血糖既安全又有良好的耐受性。

瑞格列奈能够降低餐后血糖5．7mmol／L，降低空腹血糖4．1mmol／L，降低HbA1c1．8%。一项随机、多中心研究对瑞格列奈和那格列奈单独治疗的效果进行了比较，选择150名通过饮食和锻炼HbA1c控制在7%～12%的2型糖尿病病人，随机分组接受瑞格列奈或者那格列奈单独治疗16周，两组基线水平的HbA1c基本一致（8．9%），试验结束时每日平均剂量瑞格列奈是6．0mg／d，那格列奈是360mg／d。瑞格列奈和那格列奈对餐后血糖的作用类似，但是，瑞格列奈单独治疗16周在降低HbA1c和FPG方面较那格列奈单独治疗有效，同时，瑞格列奈在体重增加和低血糖发生方面也高于那格列奈。

瑞格列奈和格列本脲是对餐后高血糖具有不同作用的胰岛素促泌药，一项随机单盲研究观察了2种药物对2型糖尿病病人颈动脉内膜中层厚度（CIMT）和系统血管炎症标志物的影响。经过12周的治疗，瑞格列奈组（1．5～12mg／d）比格列本脲组（5～20mg／d）明显降低餐后血糖，两个治疗组HbA1c的降低情况类似（0．9%）。但是，颈动脉内膜中层厚度在瑞格列奈治疗组52%的个体出现好转，而在格列本脲组只有18%出现好转，提示CIMT减少与餐后血糖变化相关，而与空腹血糖变化没有关联。

目前包括中国在内的全球40多个国家正在进行一项大型预防性试验（NAVIGATOR），采用那格列奈和缬沙坦对IGT患者的糖尿病转化进行干预，以评估那格列奈是否可以减少或延缓IGT患者进展为糖尿病，是否可降低心血管疾病的发生率和死亡率。

（5）短效胰岛素类似物：门冬胰岛素（诺和锐）和赖脯胰岛素（优泌乐）是目前市场上使用的两种短效胰岛素类似物。其优点是比可溶性人胰岛素更接近餐时的胰岛素反应，可在进餐前立刻注射。诺和锐通过天门冬氨酸取代28位上的脯氨酸，优泌乐通过29位脯氨酸和28位上的赖氨酸互相减少了形成六聚体的倾向，促使其从皮下吸收迅速，并且不受六聚体解聚时间的限制。临床试验表明，餐前立即注射短效胰岛素类似物比餐前30min注射短效胰岛素更能降低餐后血糖。

（6）胰高血糖素样肽1（GLP－1）：GLP－1是由特殊的肠道内分泌细胞在餐后分泌的胰高血糖素原的一种产物。GLP－1具有胰岛素样作用，并且在增强肠降血糖效应中发挥一定的作用。GLP－1还参与调节血糖波动过程，例如胃排空、胰高血糖素分泌、食物摄取和可能的葡萄糖产生及葡萄糖摄入等过程。这些效应，加上对胰岛素分泌的刺激作用，提示了GLP－1作为餐后葡萄糖稳态调节剂的广泛作用。在实验中阻断GLP－1信号能明显地升高血糖。与其他的胰岛素样胃肠激素一样，GLP－1在刺激2型糖尿病病人胰岛素分泌方面的作用相对较弱，但是对这些病人降低血糖方面非常有效。目前一系列利用GLP－1作用机制作为治疗糖尿病的药物正在开发和临床试验中，其中GLP－1受体激动药和延迟自身GLP－1代谢的药物已经在临床试验中表现出良好的应用前景。

（7）磺酰脲类降糖药：与胰岛B细胞上的磺酰脲类受体结合，通过影响ATP敏感性钾离子通道（K＋－ATP）刺激胰岛素的分泌。磺酰脲类降糖药均具有降低空腹和餐后血糖的作用，目前尚没有应用磺酰脲类降糖药进行的IGT临床干预试验。因为IGT理想的干预药物应该满足以下条件：①有效；②能改善B细胞的功能；③能增加胰岛素的敏感性；④不增加体重；⑤能降低心血管的危险因子；⑥长期服用安全。

（8）短效（普通、正规）胰岛素：短效胰岛素由于起效时间为30min，高峰时间2～4h，持续时间6～8h。在调整餐后血糖中发挥重要作用。但目前短效胰岛素并不单独用于单纯餐后高血糖的病人。

美国糖尿病学会提出餐后血糖控制的目标是10．0mmol／L，该目标仍然远远高于正常人餐后血糖水平（＜7．8mmol／L）。餐后血糖高于10mmol／L与糖负荷后血糖11．1mmol／L相关，因此，这些病人仍有极大的危险患糖尿病血管并发症。显而易见，如果治疗目标为餐后血糖降低到上述水平，许多病人很可能就已经存在微血管和大血管并发症了。所以，目前应该尽量降低餐后血糖水平，在病人病情允许的情况下，力争达到正常餐后血糖的目标，即＜7．8mmol／L。目前我们可以得到诸如α－葡萄糖苷酶抑制药、噻唑烷二酮类、非磺脲类胰岛素快速促分泌药和短效胰岛素类似物等药物有效降低餐后血糖，我们还有希望在不久的将来会生产出新型的降低餐后血糖的药物如GLP－1。

（单忠艳）