糖尿病临床表现药物治疗诊断标准

1988年Reaven在总结前人研究基础上，发现胰岛素抵抗（IR）不仅是糖尿病的特征，同时也普遍存在于人类多种疾病和病理状态中，当时称之为X综合征。此后人们对X综合征进行了很多基础和临床流行病学的研究，目前更多的学者将此综合征称为代谢综合征（MS），也有人仍称之为胰岛素抵抗综合征或代谢紊乱综合征（dysmetabolic　syndrome），此处采用MS这一命名。迄今，发生MS的病因及病理生理机制仍不是很清楚。大家比较趋向性的观点是由于某些原因导致腹内脂肪增多，形成腹型或中心性肥胖，由此产生IR，在此二种病理生理改变的前提下，发生相应的临床变化，如脂代谢与糖代谢的紊乱，血压升高等，这些改变在实际的临床和疾病防治过程中通过较简单的方法可以进行测评，这便是MS的所谓构成成分。目前比较强调MS发生的基础是中心性肥胖，因此它也被认为是核心环节，而IR在MS中的地位被认为是继发于中心性肥胖所产生的一种病理生理变化。

近年来，大家如此重视MS主要由于它是心血管疾病和糖尿病的重要预告指标。研究发现，与无MS者相比，MS者死于心脏病和中风的危险增加2倍，心脏病和中风发作的危险增加3倍，发生糖尿病的危险增加5倍。所以及时早期发现MS并进行适当的干预对于防止糖尿病和心血管疾病有积极重要的意义。

【诊断标准及评价】　1999年WHO颁布MS的诊断标准，同年欧洲胰岛素抵抗研究组（EGIR）也公布了MS的诊断标准，后美国心脏病学会（AHA）于2001年在国家胆固醇教育计划成人治疗组第3次报告（NCEP－ATPⅢ）中提出了MS的诊断建议，2003年美国临床内分泌医师协会（AACE）关于MS的诊断标准发表，2005年国际糖尿病联盟（IDF）在其官方网站上及在Lancet杂志上同期发布了MS的共识性文件并提出了IDF关于MS的诊断标准，见表27－1和表27－2。

表27－1　代谢综合征诊断标准

（续　表）

（1）高危人群：年龄≥40岁、非白种人群BMI≥25（kg／m2）或腰围≥102cm（男），≥88cm（女）、静息生活者、有妊娠糖尿病或糖耐量受损者、有2型糖尿病、高血压或心血管病家族史者及已确诊为心血管疾病、高血压、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝或黑棘皮病者

表27－2　IDF对MS的定义标准

除上述各个标准外，中华糖尿病学会（CDS）也提出了中国人MS诊断建议标准，但由于存在较大分歧，且IDF的标准中也涵盖了中国人MS的诊断标准，因此未来的流行病学研究和临床工作中采用IDF标准可能更具合理性，也利于将我国的研究资料与国际上其他资料进行对比和交流。从IDF的标准可以看出，MS诊断的必备条件是中心性肥胖，且在判定这一指标时与NCEF－ATPⅢ的原则相同，未用BMI而是采用腰围作为评判标准，这是基于目前的研究发现腰围比BMI更能间接反映胰岛素抵抗，且与心血管病和2型糖尿病的相关性更好。另一个原因是胰岛素抵抗虽然重要，且可能是核心所在，但临床测量困难，不利于日常的工作，因此可以将腰围作为其替代指标。

在诊断中，MS者是否应常规作糖耐量检查目前存在争议，但一般认为对空腹血糖超过5．6mmlo／L者最好作糖耐量试验，依据其结果决定糖代谢紊乱的干预措施。血脂质谱除了HDL－C和TG外还应注意低密度脂蛋白（LDL），有条件时尤其应检测小而密的低密度脂蛋白。

【鉴别诊断】　胰岛素抵抗分原发和继发，某些疾病即病因较确切的情况下也可发生胰岛素抵抗，也会表现出MS，此时为继发性MS，因此诊断MS只是第一步。其后应寻找有无引起继发性MS的病因，这对MS的鉴别诊断至关重要，否则会造成误诊。常见的病因如库欣综合征，某些药物都可引起MS的相应临床表现，后者常见于皮质类固醇，抗抑郁药、抗精神病药及抗组胺药。从病史中对药物引起肥胖及MS可以作出判定。库欣综合征应该特别注意排除。

【治疗】　2004年美国心脏病学会（AHA）、美国国立心肺血液病研究所（NHLBI）及美国糖尿病学会（ADA）联合在《circulation》上发表了3个权威机构对MS的临床处理专家共识报告，2005年IDF在其官方网站发布MS诊断标准的同时，也公布了对MS的处理建议。综合起来MS的治疗目的主要是减少心血管病和糖尿病的发生。总体原则是强化生活方式干预有效降低体重作为基本或一线治疗，若收效不好可采用药物干预，从而有效控制各种危险因素。迄今，尚无一种全面针对MS的特效药物，因此强调综合措施的重要性，即使已使用药物治疗者也应坚持生活方式的干预。下面对MS的六大危险因素分别介绍。

1．肥胖　一般认为减重的速度不能过快，以每月体重下降不超过4～6kg为宜，第一年的体重应降低5%～10%，最终目标BMI≤25kg／m2。

（1）生活方式干预：这是很难坚持但又是最价廉最安全的方式，故应在病人教育方面下功夫，关键在于持之以恒。应告诫病人特别注意周末、社交活动等特殊情况时的饮食放松以及晚餐时过度热卡摄入是造成饮食治疗失败的常见原因。实际生活中，常常是中餐比较简单，家中晚餐准备的饮食丰富而过量进食加之睡前常进食零食，而进食过量热卡后又不做运动，这些都应避免。现代的生活方式使大家过多的使用或依赖机动交通工具，不注意体力活动，这是饮食之外引起生活方式干预疗效不好的另一个重要原因。

①低热卡平衡膳食：总热卡的限制应逐渐进行，不能从高热卡突然转换为低热卡甚至极低热卡，否则会后造成明显的饥饿感，依从性差。目标总热卡一般不应低于3　347kJ／d（800kcal／d），热卡的构成为：糖类55%～65%，脂肪及油料20%～30%，蛋白不超过15%。每日胆固醇的摄入量＜300mg，饱和脂肪酸的量不能超过脂肪总热卡的1／3，蔬菜的量不能低于400g／d，一定量的水果，食盐量为＜10g／d（糖尿病、高血压为＜6g／d），限酒、戒烟。

②运动：在保证安全性的前提下进行恰当的体力活动。首先是心肺血管系统的安全性，一般以运动后的最大心率（次／分）＜220－年龄（岁）为限。还须注意肥胖者因运动不当造成关节损伤，特别是过多下楼梯运动等对关节影响较大，因此现在不太主张跑步运动这种方式，有条件者游泳可能是一种较好的选择。应把运动贯穿于平常生活中，尽力减少交通工具特别是机动交通工具如汽车、电动车、电梯等的使用。最基本的运动要求是每天中等量以上强度活动不低于30min，若这种方式每天超过1h效果会更好。

（2）药物治疗

①西布曲明：系中枢性减肥药，主要的作用机制为中枢神经递质5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，降低食欲，减少进食；此外它还有促进脂肪分解的作用，通过这2个环节达到减重的目的。10～30mg／d可使50%以上病人的体重减轻5%以上。我们用10～20mg／d西布曲明治疗原发性肥胖者6个月，结果显示它可使腹内脂肪面积减少近20%，且IR程度减轻，HDL－C升高。不良反应方面，除了一般的如口干等反应外，有可能出现血压升高，心运过速甚至严重的心律失常。对冠心病、心力衰竭、心律失常或脑血管病病史；高血压控制不好，BP≥19．3／12kPa（145／90mmHg）；使用单胺氧化酶抑制药或选择性血清素再摄取抑制药或某些治疗偏头痛的药物者；窄角型青光眼等均列为禁忌。用药后的前3个月每2周应检查血压及脉搏，以后每1～3个月检查。对服药后连续2次随访出现心率增加＞10／min或收缩压或舒张压增加＞1．3kPa（10mmHg）者应停药。

②奥利司他：非全身作用的减重药，为特异性胃肠道脂肪酶抑制药，可减少食物脂肪的吸收达30%，药物本身几乎不被吸收。常用剂量为120mg，3／d，于用餐时或餐后1h服用。减重疗效与西布曲明相近。主要不良反应为胃肠道反应，尤其是油性大便甚至有失禁。有认为服用时间较长如超过2年者可适当补充脂溶性维生素。

西布曲明与奥利司他合用问题：目前尚无足够证据证明二者联合使用有协同减重作用。外科手术减肥主要适用于重度肥胖，不在本处评述。

2．高血压　结合国际联合委员会关于预防评估和治疗高血压的第7次报告（JNC－7）和IDF对MS处理的建议，认为MS血压≥8．7／12kPa（140／90mmHg）以及伴糖尿病者血压≥17．3／10．7kPa（130／80mmHg）时应予降压治疗，这也是目标血压。现有的临床试验中尚无专门针对MS而设计的降压治疗观察，且已知的降压药物临床试验中对心血管的益处主要来自于血压下降，因而认为MS者降压达标是首要的，各类降压药物对MS的疗效差异尚难确定，目前很难下结论何类降压药为MS的首选药。噻嗪类利尿药的量宜小，β受体阻滞药在糖尿病患者可以使用。一部分临床试验显示，血管紧张素转换酶抑药（ACEI）和血管紧张素受体阻滞药（ARB）有减少糖尿病发生的作用，且它们可能给糖尿病患者带来更大的益处。

3．致动脉粥样硬化性血脂质异常　MS者血脂控制的靶目标为TG＜1．7mmol／L；HDL－C男性＞1．0mmol／L，女性＞1．3mmol／L；LDL－C＜2．6mmol／L；胆固醇（CH）＜4．6mmol／L。

美国NCEP－ATPⅢ强调LDL的控制为首要目标，但并不表明其他血脂指标的控制不重要，且MS者最常见的脂代谢紊乱为TG升高，HDL降低，当然可伴CH和LDL的升高，治疗的目的是全面纠正血脂的异常。MS以TG升高为主伴或不伴明显HDL降低时以贝特类药物作为首选，因业已证明贝特类药物能明显减少心血管事件的发生，如吉非贝齐对BMI＞26kg／m2者的脂代谢紊乱及冠心病预防的效果优于非肥胖组（BMI＜26kg／m2）。在MS中常用的另一个贝特类药物为非诺贝特，与吉非贝齐的疗效比较相近。从常见的脂肪谱改变角度分析，贝特类药物用于MS的概率更多，因为这类药物的特点是降TG更明显，同时有较强的升高HDL（＞10%）的作用。

当MS者的LDL及CH明显升高或此2个指标改变为血脂异常的主要表现时应以他汀类药物作为首选，如辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀以及普伐他汀等临床使用都较普遍。他汀类药物的疗效特点是有效降低LDL和CH，也有较明显的降TG作用（一般TG＜4mmol／L时可有效控制），有轻度的升高HDL（＜8%）的作用。这类药物对心血管事件的有效预防已得到公认。

烟酸与贝特类药物调脂特点相似，但临床已极少使用。

贝特类与他汀类联合用药应非常慎重，除非单用一类药物不能达标可加用小剂量的另一类药物，因为合用时不良反应可能会加重，这点必须格外注意。例如现认为非诺贝特与他汀类合用安全性优于吉非贝齐与他汀类合用，因此，主张非诺贝特治疗若不能达标可加用小剂量他汀类，如加用辛伐他汀10mg／d并未增加不良反应。AHA认为烟酸与他汀类合用也是可行的。

4．胰岛素抵抗与高血糖　治疗的目标是减轻IR，有效控制血糖，糖尿病者糖化血红蛋白≤7%。

IR是MS发生的核心机制，高血糖主要是在IR的基础上继发B细胞功能失代偿，因此，纠正MS的IR很重要。已有渐多的证据显示强化生活方式干预可减少2型糖尿病的发生，估计IR也会有改善。除噻唑烷二酮类（TZD）药物外，二甲双胍可能也有减轻IR的作用。同样，现有的证据提示有效减轻IR可能也会降低MS患者心血管病的危险性，但TZD等药物有效减少心血管的证据不充分。2型糖尿病的药物预防方面，TZD（曲格列酮）、二甲双胍以及阿卡波糖都能减少糖耐量低减（IGT）人群糖尿病的发生，但空腹血糖受损（IFG）的药物干预研究尚缺乏证据。目前尚没有药物干预MS人群后糖尿病及心血管病发生情况的详尽报道。

MS伴糖尿病或糖尿病伴MS的患者心血管病的危险性很高，血糖的控制也很重要，AHA认为糖化血红蛋白≤7%即可减少心血管事件的发生，糖尿病降糖药物选择应个体化，结合临床。现倾向于尽快纠正高血糖，保护B细胞。一般不主张把促胰岛素分泌药作为首选，TZD及二甲双胍等合用可能为较好选择。若二者合用不达标时可加用其他降糖药。

5．促血栓状态　现已知MS者的凝血相关因子如临床可检测出的纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制因子－1（PAI－1）等的水平升高，但实际的临床工作中并未常规进行相关指标的制定。因此，AHA建议对10年冠心病危险≥10%的MS患者可给予阿司匹林治疗，剂量应个体化，现推荐75～100mg／d，小剂量即可预防高危人群心血管病的发生，且一般不主张此小剂量时加用质子泵抑制药。

6．促炎症状态　促炎症状态的特点是血中炎症反应的一些标志物如肿瘤坏死因子－α，白介素－6及高敏C－反应蛋白（CRP）水平升高，脂联素水平降低等。其中临床采用较多以及AHA较推崇的指标是CRP，且认为有心血管病危险因素者CRP＞3mg／L即应引起高度重视。目前针对促炎症状态干预尚无单项特效措施，但前述治疗包括有效生活方式干预，降压药，调脂药，减轻胰岛素抵抗及降低血糖，阿司匹林等均有一定的抗炎作用。

总之，还没有全面治疗MS的特异性药物，目前除了强化生活方式干预外，可依据病人MS的异常指标，针对性使用一些药物，使患者的体重、血压、血脂、血糖和血凝状态的异常全面得以纠正，从而减少心血管病和糖尿病的发生。当然应观察和重视各种药物的不良反应，以便及时发现和处理。

（童南伟　李秀钧）

参　考　文　献

［1］World　Health　Organization．Definition，diagnosis　and　classification　of　diabetes　and　complications：report　of　a　WHO　consultation．Part 1：diagnosis　and　classification　of　diabetes　mellitus．Geneva，Switzerland：WHO，1999

［2］Expert　Panel　on　Detection，Evaluation　and Treatment　of　High　Blood　Cholesterol　in　A－dults．Executive　summary　of　the　Third　Report of　the　National　Cholesterol　Education　Program（NCEP）expert　panel　on　detection，evaluation and　treatment　of　high　blood　cholesterol　in　adults（Adult　TreatmentⅢ）［J］．JAMA，2001，285：2486

［3］Balkau　B，Charles　MA．Comment　of　the　provisional　report　from　the　WHO　consulation：European　Group　for　the　study　of　Insulin　Resistence（EGIR）［J］．Diabetic　Med，1999，16：442

［4］Alexander　CM，Landsman　PB，Teutsch　SM，et al．NCEP－defined　metabolic　syndrome，diabetes，and　prevalence　of　coronary　heart　disease　among　NHANESⅢparticipants　age　50years and　older［J］．Diabetes，2003，52：1210

［5］IDF．The　IDF　consensus　worldwide　definition of　the　metabolic　syndrome．http：／／www．idf．org／promoting　diabets　care，prevention　and　a cure　worldwide

［6］Eckel　RH，Grundy　SM，Zimmet　P，et　al．The metabolic　syndrome［J］．Lancet，2005，365：1415

［7］Grundy　SM，Brewer　HB，Cleeman　JI，et　al．Definition　of　metabolic　syndrome，report　of　the national　heart，lung　and　blood　institute／American　heart　association　conference　on　scientific　issues　related　to　definition［J］．Circulation，2004，109：433

［8］Grundy　SM，Hansen　B，Smith　SC，et　al．Clinical　management　of　metabolic　syndrome，report of　the　American　heart　association／national heart，lung，and　blood　institute／American　diabetes　association　conference　on　scientific　issues related　to　management［J］．Circulation，2004，109：551

［9］Tong　NW，Ran　XW，Li　QF，et　al．Effects　of sibutramine　on　body　weight，body　fat　mass　and metabolism　of　blood　lipids　and　glucose　in　patients　with　obesity［J］．Hong　Kong　Med　J， 2001，7（4suppl　2）：137

［10］Wooltorton　E．Obesity　drug　sibutramine（Meridia）：hypertention　and　cardiac　arrhythmia［J］．CMAJ，2002，166：1307

［11］Torgerson　JS，Hauptman　J，Boldin　MN，et　al．XENical　in　the　prevention　of　Diabetes　in　Obese subjects（XENDOS）study．A　randomized study　of　orlistat　as　an　adjunct　to　lifestyle　changes　for　the　prevention　of　type　2diabetes　in obese　patients［J］．Diabetes　Care，2004，27：155

［12］Wabben　TA，Berkowitz　RI，Womble　LG，et al．Effects　of　sibutramine　plus　orlistat　in　obese women　following　1year　of　treatment　by　sibutramine　alone：aplacebo－controlled　trial［J］．Obes　Res，2000，8：431

［13］Chobanian　AV，Bakris　GL，Black　HR，et　al．The　seventh　Report　of　the　Joint　National　Committee　on　Prevention，Detection，Evaluation，and　Treatment　of　High　Blood　pressure：The JNC－7report［J］．JAMA，2003，289：2560

［14］刘雪辉，童南伟．HHS研究简介与评议［J］．实用糖尿病杂志，2005，1：21

［15］Lindstrom　J，Louheranta　A，Mannelin　A．The Finnish　Diabetes　Prevention　Study（DPS）：Lifestyle　intervention　and　3－year　results　on　diet and　physical　activity［J］．Diabetes　Care，2003，26：3230