胰岛素抵抗的诊断及治疗

2型糖尿病是越来越严重的公共卫生问题，据估计我国糖尿病患者数已居世界第二位。我国现有糖尿病患者4　000万例，其中95%左右为2型糖尿病。21世纪将是糖尿病世纪，预计在未来的20～30年的时间内，我国2型糖尿病患病率还将大幅度升高。2型糖尿病主要并发症包括脑卒中、冠心病、外周血管病变、视网膜病变、肾脏病变、神经病变等，其中心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死亡原因。现代医学研究表明，影响这些并发症病程发展的关键是2型糖尿病的病理生理学基础之一——胰岛素抵抗（insulin　resistance，IR）。因此，正确认识、防治IR对防治糖尿病及其并发症具有重要意义。

【IR概念及其病因】　IR是指胰岛素效应器官或部位对胰岛素生理作用不敏感的一种病理生理状态，表现为靶器官，如肝脏、肌肉、脂肪组织等对胰岛素介导的葡萄糖代谢作用不敏感。IR多因遗传因素和环境因素所致胰岛素受体和受体后缺陷，包括细胞内酪氨酸残基磷酸化、蛋白激酶激活及一系列细胞信号传递障碍。一般IR发生在胰岛素受体前、受体及受体后3个水平。①胰岛素受体前因素：见于胰岛素基因突变产生结构异常，使胰岛素生物活性下降丧失；内源性或外源性胰岛素抗体形成，干扰胰岛素与受体正常结合；胰岛素受体抗体形成也干扰胰岛素与其受体的结合；胰岛素降解加速或药物及胰岛素拮抗激素过多所致。②受体缺陷：包括受体功能与结构的异常。前者如胰岛素受体数目减少以及胰岛素受体亲和力下降，导致胰岛素与其受体结合降低；后者多为胰岛素受体基因突变，致使受体功能丧失或部分丧失。③受体后缺陷：指胰岛素与受体结合后信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程，包括信号传递、放大，蛋白质－蛋白质交联反应，磷酸化与脱磷酸化以及酶促反应等许多效应器官的异常。目前认为胰岛素受体后信号传导障碍为主的IR是糖尿病、肥胖症、高血压、血脂异常、冠心病等所具有的共同特征。

近年来炎症学说备受关注。炎症因子包括：①免疫炎症反映细胞，如白细胞；②急性期反应蛋白，如C反应蛋白；③细胞因子，如TNF－α及白介素系列；④凝血因子，如纤溶酶原激活物抑制物、凝血因子Ⅷ、Ⅶ及von　Willebrand因子；⑤脂肪因子，如脂联素、抵抗素；⑥其他，如唾液酸、血清类黏蛋白、淀粉样物质、γ－球蛋白、内皮黏附因子和Tains蛋白等。炎症因子与脂肪内分泌、氧化应激、免疫系统相互作用可引起IR。目前研究结果显示，胰岛素受体后的信号通路与炎症因子的信号传导存在交叉作用，非特异性炎症所产生的炎症因子干扰胰岛素受体底物（IRS）和磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3－K）信号传导通路，是导致IR的主要分子机制。炎症因子通过诱导IRS的丝氨酸磷酸化，阻碍IRS正常的酪氨酸磷酸化，导致IRS与胰岛素受体的结合能力下降，减弱IRS激活其下游的PI3－K过程，干扰胰岛素信号通路下传。炎症诱发因素目前认为可能是遗传背景基础上各种环境因素的综合作用，肥胖分泌的炎症因子是肥胖相关IR的最重要原因。

超重、肥胖与IR尤为密切。脂肪对正常个体的生理过程具有十分重要的意义。在没有食物供应时，机体需要必要的脂肪储存以满足存活的需求。当进食过多热卡的饮食时，机体会将多余的脂肪以三酰甘油的形式储存在体内。而当热卡提供不足时，机体就会动员脂肪分解释放出游离脂肪酸被各个器官利用。在肥胖个体中，当摄入的热卡过高时，就会有过多的脂肪堆积在脂肪细胞中，这就是所谓的过度肥胖。过度的脂肪堆积所产生的过多游离脂肪酸不能被充分利用，就会进入肌肉、肝脏、B细胞以及体内的组织细胞中，干扰细胞的正常功能。过度热量摄入／运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激。氧化应激产生活性氧和活性氮，通过活化核因子（NF）－κB及p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、c－Jun氨基末段激酶／应激活化蛋白激酶（JNK／SAPK）、血管紧张素转换酶（AGE）／AGE受体（AGER）以及蛋白激酶C（PKC）系统，干扰细胞胰岛素信号传导。同时，脂肪细胞又促进炎症因子的合成与分泌，形成恶性循环。胰岛B细胞氧化应激导致糖尿病；肌肉、脂肪细胞氧化应激发生胰岛素抵抗；内皮细胞氧化应激发生心血管疾病，三者之间的互动加重损害。日益增多的证据表明，肥胖炎症IR这一病理生理过程中，肥大脂肪细胞分泌释放的游离脂肪酸和各种细胞因子所引发的氧化应激环节在诱发和加重IR中起了相当重要的作用。

【IR评估及其应用】

1．科研工作中IR测定方法

（1）正常血糖高胰岛素钳技术（Euglycemic　insulin　clamp）：这一技术由DeFronzo于1979年创立，可以进行IR定量测定。它测定的胰岛素介导的葡萄糖代谢率是国际上评估IR的金标准。具体做法是经静脉同时输入胰岛素和葡萄糖，使体内胰岛素达到一种特定的循环浓度，这时需要外源葡萄糖补充，以调整葡萄糖输入速度来维持血糖稳定在4．48～5．04mmol／L。在稳态情况下，机体的葡萄糖代谢率等于葡萄糖的输入量。葡萄糖输入量越大，表明机体的胰岛素敏感性越好。在血浆胰岛素浓度接近100μU／ml时维持正常血糖所需的外源葡萄糖不足150mg／（m2·min）时则为IR。这一技术因同时输入外源胰岛素和葡萄糖的方法避免了“内源性胰岛素缺乏”（如在糖尿病患者）及“低血糖”（如在胰岛素耐量试验中）对胰岛素敏感性测定的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量减低及糖尿病人群均可信赖的技术。但这一技术实施中因采血次数太多和昂贵费时，难以被广大患者接受。

（2）微小模型（minimal　model）计算公式：这是另一种公认的胰岛素敏感性测定方法。给受试者经静脉连续输入10%葡萄糖，输糖前以每分钟的间隔取3个点的基线血标本，输糖后于前10min每隔2min取血，以后每10min取血1次，直到60min。实验过程需要取血32次，将血糖及胰岛素值输入计算机数学模型中进行计算。该方法主要缺点是取血次数太多，且测定的胰岛素敏感性受胰岛素缺乏的影响。在胰岛素分泌功能受损者，是胰岛素缺乏而非IR使糖清除率下降，在这种情况下，此模型会高估胰岛素敏感性。所以即使微小模型比正常血糖高胰岛素钳技术便宜些，但在群体研究中也很难广泛应用。

（3）稳态模型评价（homeostasis　model　assessment，HOMA）：此方法只需做一次简化的75gOGTT及胰岛素释放试验，采血样2次，分别测定2次血糖及血浆胰岛素水平，用公式IR＝FIns×FBG／22．5计算IR。该方法的最大优点是方法简单可靠，临床及流行病调查研究均可应用。

（4）空腹血胰岛素：空腹高胰岛素血症被认为是IR的标志，其理由是：假定胰岛对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应未减弱，那么胰岛素就会升高到与IR相对应的水平以维持正常的血糖水平。在非糖尿病人群中，空腹血胰岛素是很好的胰岛素抵抗指数。在糖尿病人群中，因有胰岛素分泌缺乏，此时降低了的空腹血胰岛素水平不再能代表机体的IR状况。

（5）李光伟指数：近年来李光伟等改良胰岛素敏感性指数法受到普遍认可。该方法是将空腹血糖及空腹胰岛素值按公式1／（FIns×FBG）的自然对数进行计算。此方法与钳夹法比较及在流行病学调查中的应用结果，均能较好反映胰岛素敏感性，且其计算简便，越来越被学者们采用。

2．临床工作中IR评估手段　IR测定的“金标准”是葡萄糖钳夹技术，但钳夹技术有创、费时、价格昂贵且需具备一定条件，难以普及，因此临床判断有一定困难。评分法：2型糖尿病、高血压或心肌梗死家族史各为2分；平时血压≥18．7／12kPa（140／90mmHg），1分；体重指数≥24，1分；血尿酸测定≥386．8mmol／L，1分；血三酰甘油测定≥1．98mmol／L，1分；根据以上评分计算总分。总分＜3分者无IR；总分≥3分者，同时伴有糖耐量异常、糖尿病或血胰岛素水平超过15μU／ml，则表示有胰岛素抵抗。

【IR意义及其防治】　胰岛素抵抗会引起一系列的后果。首先，胰岛素抵抗时胰腺的负荷很重，它为了代偿胰岛素的高需求就会增加胰岛素的分泌，而这对它是一种应激。如果机体本身存在糖尿病基因背景时，在应激的情况下，胰腺B细胞的凋亡速度会加快。在这种前提下，就极易出现高血糖及临床糖尿病。胰岛素抵抗还会启动胰腺胰岛细胞上的一系列炎症反应过程。它的高糖毒性和脂毒性都会对B细胞造成明显损害，而且它在胰腺细胞上也会有更多的胰淀素沉积，从而对B细胞造成明显损害。如果机体同时有胰岛素抵抗伴2型糖尿病B细胞功能损害的基因基础时，就很容易进展为临床2型糖尿病。

胰岛素抵抗还会引起内皮功能的损害，促进动脉粥样硬化进程。众所周知，内皮功能在动脉粥样硬化过程中起着非常关键的作用。良好的内皮功能可以使斑块的黏附性下降，使血管处于扩张状态。而在胰岛素抵抗的情况下，患者出现内皮功能障碍，会出现黏附因子增多、平滑肌细胞增生以及血管扩张状态的下降。这样一系列作用正是促进动脉粥样硬化形成的重要过程。胰岛素抵抗还会引起凝血状态的失平衡，使机体出现高凝状态。胰岛素抵抗时纤维蛋白原及纤溶酶原激活物的抑制剂（PAI－1）水平明显增加，抑制纤溶酶的活性，使它不能正常启动纤溶过程，结果是极易造成血栓形成。因此，IR常合并有一系列心血管危险因素，包括葡萄糖代谢障碍、高血压、血脂紊乱等，这种多心血管危险因素的“聚集”现象称为代谢综合征。这些异常又与临床发生2型糖尿病、冠心病和其他动脉粥样硬化性血管病（AS）密切相关。多年来认为IR是多种代谢疾病发病、内皮细胞功能紊乱与AS的共同土壤。随着对2型糖尿病及AS本质认识的深化，炎症反应与IR及AS之间的关系已成为国际研究的热点问题。

1．非药物治疗

（1）饮食治疗：饮食疗法的要点包括：限制热量的摄入，降低体重；膳食结构合理化，糖、脂及蛋白质比例以及饱和、单不饱和及多不饱和脂肪的比例保持平衡；提高膳食可溶性纤维及多种维生素含量；减少单糖及食盐摄入；个体化。根据标准体重和从事职业不同，可以细算每天需要的总热卡，再根据蛋白质、脂肪和糖类比例制定具体食谱。

（2）运动疗法：能有效改善胰岛素与其受体结合及受体后缺陷，提高胰岛素敏感性及反应性。运动还激活胰岛素信号传导途径中的关键效应器PI3激酶活性，增加胰岛素受体酪氨酸磷酸化及提高糖原合成酶活性，促进细胞内糖代谢。同时，运动具有降糖、降压、减肥、减轻高胰岛素血症、改善血脂等多种有益作用。对一般2型糖尿病患者，ADA建议以中等量运动，每周5次以上，每次30min以上为宜。

（3）戒烟：大量证据表明，吸烟是导致IR的重要危险因素之一。吸烟能降低胰岛素敏感指数；能升高血胆固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白水平，降低高密度脂蛋白水平；能使血管内皮功能下降；能升高纤维蛋白原水平；能促进高凝状态和AS发生。

2．药物治疗

（1）过氧化物酶体增殖物及（或）受体（PPAR）α／γ激动药：非诺贝特通过激活PPARα，不但可以降低血中三酰甘油水平和升高高密度脂蛋白的作用，还可以增加胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类药物（TZDs）通过激活细胞内过氧化酶增生PPAR－γ，增加胰岛素敏感性，减少肝糖异生及肝糖输出，增加骨骼肌对胰岛素介导的葡萄糖的摄取和利用，有效减轻体重，改善IR。常用药物包括罗格列酮、吡格列酮等。此类药物还具有抗炎作用，能够减少2型糖尿病患者AS的风险。

（2）二甲双胍：二甲双胍的靶分子是AMPK。通过AMPK的介导，二甲双胍可诱导脂肪的氧化及减少脂肪的合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，同时抑制小肠对葡萄糖的吸收，减少肝糖异生和葡萄糖的输出，降低血糖的同时也能降低胰岛素水平，具有改善胰岛素敏感性的作用。此外，二甲双胍还具有抗炎作用。可以降低糖尿病患者AS的风险。这是二甲双胍改善胰岛素敏感性的一个研究，它通过葡萄糖钳夹试验来观察机体对葡萄糖的利用情况。机体对葡萄糖的利用在二甲双胍应用后得到了明显改善。非氧化的葡萄糖代谢在二甲双胍治疗组的改善尤其明显，而这种非氧化的葡萄糖代谢主要发生在肝脏和肌肉组织，二甲双胍改善肝脏和肌肉组织的胰岛素抵抗则进一步支持了该药物的抗动脉粥样硬化作用。此外，除了改善胰岛素抵抗和血脂异常以外，二甲双胍还改善微循环；减少纤维蛋白的交联，使纤维蛋白更容易被内源性的纤溶系统清除；间接抑制糖基化终末产物（AGE）的形成，以及抑制由这些毒性代谢产物所产生的氧化应激；减少血管重构的相关蛋白，减少新生血管的形成。

（3）阿司匹林：血小板被激活后通过释放各种炎症介质参与AS的发生发展。该药物具有抗炎、抗血小板聚集的作用。大量研究证实，抗血小板药物除能够抑制AS斑块破裂导致血小板聚集外，还可通过减少斑块内巨噬细胞的迁移和增殖来减少动脉炎症反应，抑制斑块进展和稳定斑块的作用。

（4）他汀类：该类药物除有效降脂外，还能改善内皮功能、减轻和消除炎症反应、改善胰岛素敏感性及抑制AS进展等。他汀类药物还可减少炎性分子的表达。

（5）ACEI和ARB：血管紧张素（AT）Ⅱ可引起内皮细胞产生黏附分子升高，ATⅡ的致炎症作用参与了AS发病。

（6）降糖治疗：如果个体的血糖水平基本正常，可选用噻唑烷二酮类药物、二甲双胍或这两种药物的联合应用；如果个体已经出现B细胞功能损害，即出现临床高血糖，则可以应用胰岛素增敏药物加胰岛素促分泌药物的联合制剂，如二甲双胍加磺脲类的联合固定制剂。

（都　健）