糖尿病人怎样降低胰岛素抵抗

【病因与发病机制】　IGT或糖尿病病人常同时存在肥胖、高血压、脂质代谢异常等心血管危险因素称代谢综合征（metabolic　syndrome）。该综合征的主要理论是遗传背景和不利的环境因素（营养过度、缺乏体力活动和腹型肥胖）使机体发生胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症，高胰岛素血症又诱发高血压、脂质代谢紊乱、糖代谢紊乱（IGT或糖尿病）、高纤维蛋白原血症及微量白蛋白尿等，共同构成大血管并发症的危险因素。胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能通过以下途径直接或间接促进动脉粥样硬化的发生：

1．胰岛素通过自身的生长刺激作用和刺激其他生长因子（如IGF－l），直接诱导动脉平滑肌细胞增生及引起动脉壁内膜和中层增殖；使血管平滑肌细胞和成纤维细胞中脂质合成增加。

2．胰岛素能增加远曲肾小管对钠和水的重吸收，循环血容量增加；兴奋交感神经系统，通过儿茶酚胺作用增加心排血量和使外周血管收缩；使细胞内游离钙增加，引起小动脉平滑肌对血管加压物质的反应性增高等，从而使血压升高。

3．胰岛素抵抗和高胰岛素血症可引起脂类代谢紊乱，其特征是高TG，低LDL－C和小而致密LDL－C升高，这些都能加速动脉粥样硬化的进程。

4．胰岛素抵抗病程中常出现不同程度的高血糖，高血糖引起血管壁胶原蛋白及血浆中载脂蛋白的非酶促性糖基化，前者使血管壁更易摄取脂质，后者使脂类代谢的受体途径受阻，从而加速动脉粥样硬化。

5．血浆纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activiting　inhibitor－1，PAI－1）浓度与血浆胰岛素浓度密切相关，提示胰岛素对PAI－l合成的直接作用。PAI－1增加可引起纤溶系统紊乱、血纤维蛋白原水平升高，有利于血栓形成。

6．大血管壁的蛋白质非酶促性糖基化可使其通透性增加，进而致血管壁中层脂质积聚而促进动脉粥样硬化。肾小球血管基底膜同时也发生糖基化而使通透性增加，大分子物质滤出而出现白蛋白尿。微量白蛋白尿可作为早期大血管壁病变的信号而成为动脉粥样硬化的一个危险因素。以上原因导致大、中动脉粥样硬化，主要侵犯主动脉、冠状动脉，临床上引起冠心病。

【临床表现】　糖尿病性冠心病除了一般冠心病表现外，尚有如下特点：

1．静息时心率增快　糖尿病时合并心脏自主神经病变，迷走神经较交感神经更易受损，表现为静息时心率增快，活动时变化不大，深呼吸时心率差异常减少，从卧位转变成立位时心率加快的反射减弱。快而固定的心动过速常是糖尿病性心脏病自主神经病变的主要表现，一般心率多在90／min以上。

2．冠心病症状不典型　可能由于传入神经功能障碍，糖尿病常表现为隐性冠心病或无痛性心肌梗死。

3．心肌梗死后合并心力衰竭、休克心脏破裂以及复发性心肌梗死的频率高　一般认为这和糖尿病的心肌病变，心脏自主神经病变心脏小动脉广泛受累及高血压有关，导致心肌收缩、舒张功能不全，合并心肌梗死的死亡率较高。据文献资料统计，糖尿病病人首次心肌梗死急性期病死率为33%～55%。而非糖尿病心肌梗死急性期为15%～26%。糖尿病人可因手术、麻醉、各种应激、感染导致室性心律失常（如心室纤颤）而猝死。

【诊断】

1．符合WHO糖尿病诊断标准

2．有心绞痛、心力衰竭、心肌梗死的病史

3．心电图　糖尿病合并冠心病患者心电图有ST－T波改变，如常规心电图正常，而临床有症状怀疑有冠心病者，可根据病人的年龄和身体状况进行运动试验（平板运动试验、踏车运动试验）运动增加了心脏负荷，心电图可出现缺血性ST－T波的改变。

4．24h动态心电图（dynamic　electrocardiogram，DCG）　动态心电图可提供心肌缺血起始、持续、终止时间及发作频度，以及与心肌缺血相关的症状。糖尿病自主神经病变时，可看到心率变异减少，无症状性心肌缺血及各种严重心律失常的情况，对临床诊断和治疗很有帮助。

5．超声心动图　有M型和二维超声心动图，经食管超声心动图和心脏多普勒（Doppler）检查。通过以上检查，可评价心肌缺血状况，心肌节段性运动情况，左室质量和左室厚度，左室射血分数和心肌顺应性变化。糖尿病心肌病时，用超声心动图检查可早期发现舒张功能有变化。

6．放射性核素检查　主要应用各种不同示踪剂，如99mTC核素示踪，可发现早期左室功能降低，并可进行多种心肌显像以明确冠心病的诊断和提供急性心肌梗死的部位和范围。

7．选择性冠状动脉和左心室造影　选择性冠状动脉造影是指选择性地向左和右冠状动脉开口插入导管，注射造影剂，从而显示冠状动脉走行和病变的一种心血管造影方法。是临床上判断冠脉病变并确定其部位和程度的最可靠的方法。

【治疗】　2型糖尿病多具有血脂紊乱、高血压、高凝状态、高胰岛素。这些代谢异常都是心血管疾病的高危因素，都会在疾病发展中起重要作用，也为治疗提供了依据。

1．一般治疗

（1）糖尿病教育：将科学的糖尿病知识、自我保健技能深入浅出的教会病人，使病人了解到治疗不达标的危害性，密切医患配合，积极防治糖尿病和并发症。

（2）饮食治疗：按照糖尿病饮食治疗的原则，对总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C））升高的患者，要限制胆同醇及饱和脂肪酸饮食，如动物脂肪、内脏、蛋黄及油炸食品。每日烹饪食油不超过20g，以橄榄油、茶油、花生油为佳。限制瓜子、花生、核桃、杏仁等含脂肪较高的食品。以海鱼、豆制品代替部分动物蛋白。有些食物如大蒜、洋葱、香菇、木耳有一定的降脂作用。增加富含维生素食物及膳食纤维。保持大便通畅。

（3）戒除吸烟、饮酒等不良生活习惯。

（4）运动治疗：根据病情，每周3～5次轻至中度的运动，如太极运动、散步、骑车；每次30～60min。

（5）合理安排工作和生活：有规律地生活，减轻压力，情绪乐观、舒畅。

2．控制高血糖和胰岛素抵抗　严格控制血糖正常或强化治疗，能明显降低糖尿病各种并发症，其中也包括冠心病的发生率，这一结论已被DCCT证实。流行病学研究证实，血糖水平增高增加了心血管事件，胰岛素抵抗可以加速动脉硬化，其程度与心肌梗死、脑卒中和周围血管硬化疾病直接相关。最近资料显示，胰岛素增敏药噻嗪烷二酮可通过增加胰岛素敏感性而降低血糖。因此，糖尿病病人冠心病治疗的基础是把血糖控制较为理想，推荐的糖尿病的理想控制和较好控制水平如下所述。

（1）理想控制：空腹静脉血糖（真糖法、全血）＜6．1mmol／L，餐后2h血糖＜7．22mmol／L，24h尿糖定量＜5g／24h；HbA1c＜6%；血脂水平恢复正常。

（2）较好控制：空腹静脉血糖（真糖法、全血）＜7．22mmol／L，餐后2h血糖＜8．33mmol／L，24h尿糖定量＜10g；HbA1c＜8%；血脂浓度明显好转。围绕这个目标，从3个方面进行：①严格的饮食控制也是控制好血糖的基础，强调按照医生或营养师的指导，合理进食。②适当的体力活动对糖尿病病人是有益的，要求病人三餐后、睡前应当散步或慢走，能增加肌肉组织对葡萄糖的利用，有助于减低餐后高血糖。③药物治疗：包括双胍类药物，α－糖苷酶抑制药、噻唑烷二酮类胰岛素增敏药、磺脲类药物、胰岛素。对糖尿病冠心病药物治疗，更倾向用双胍类药物和α－糖苷酶抑制药，尽量用前2种药物，因为它们会改善胰岛素抵抗，不增加胰岛分泌，这有利于改善血管内皮功能，保护现有的胰岛B细胞。

3．控制血脂　目前，几项大规模的临床试验（4S，WOSCOPS，FATS，CARE，HPS）采用羟甲基戊二酰辅酶A（HMG　CoA）还原酶抑制药调整血脂的一级和二级预防研究证实，调脂治疗可以使心血管的意外事件降低30%。

（1）控制目标：TC＜4．68mmol／L（180mg／dl）；LDL－C＜2．6mmol／L（100mg／dl）；HDL－C男性＞1．1mmol／L（40mg／dl），女性＞1．14mmol／L（50mg／dl）；TG＜1．7mmol／L（150mg／dl）。

（2）药物选择：可分为4类。

①HMG－CoA还原酶抑制药——他汀类药物：其降低TC能力为20%～30%；降低LDL－C能力为30%～35%。还轻度升高HDL－C及降低TG。辛伐他汀（舒降之、辛可，simvastatin）5～40mg／d。氟伐他汀（来适可，fulusvatatin）10～40mg／d。普伐他汀钠（普拉固、美百乐镇，pravastatin）10～20mg／d。阿托伐他汀钙（立普妥，atovarstating）10mg／d。

②胆酸螯合剂：足量调脂疗效接近他汀类药物，但不易耐受，宜小剂量治疗轻度TC及LDL－C升高者。考来烯胺（cholestyramine）4～24g，每晚或分2次口服。考来替哌5～20g，每晚或分2次口服。

③贝丁酸类：轻至中度降低TC及LDL－C，降低TG能力优于他汀类药物，并能升高HDL－C。非诺贝特（标准化力平之），100mg，3／d。非诺贝特（微粒化力平之）（fenofibrate），200mg，1／d。苯扎贝特（bazafibrate），200mg，1／d。吉非诺齐（Gemfibrozi1），300～600mg，2／d。

④烟酸类：可降低TC及LDL－C，升高HDL－C，但是不良反应使其受限。阿西莫司不良反应较小，可与他汀类和胆酸螯合剂合用。

4．控制高血压　高血压是冠心病中最常见的并存疾病，严格控制血压是冠心病更重要的干预，比控制血糖对心血管事件的影响更大。ACEI，ARB，CCB及利尿药都可以有效降低糖尿病的高血压，但要达到目标17．3／10．7kPa（130／80mmHg），通常需要2种以上的药物合并治疗（详见高血压节）。

5．扩张血管药物应用

（1）硝酸酯制剂：这类药物除扩张冠状动脉，降低阻力，增加冠状循环的血流量外，还通过对周围血管的扩张作用，减少静脉回流心脏的血量，降低心室容量心腔内压、心排血量和血压，减低心脏前后负荷和心脏的需氧，从而缓解心绞痛。

①硝酸异山梨酯：每次5～20mg，3／d，服后30min起作用，持续3～5h，缓释制剂药效可维持12h，可用20mg，2／d。

②单硝酸异山梨酯（isosorbide　5－mononitrate）：多为长效制剂，20～50mg，1～2／d。

③戊四硝酯（pentaerythribltetranitrate）：10～30mg，3～4／d，服后1～1．5h起作用，持续4～5h。

④长效硝酸甘油制剂：服用长效片剂，硝酸甘油持续而缓慢释放，口服30min后起作用，持续可达8～12h，可每8h服1次，每次2．5mg。

不良反应有头昏、头胀痛、头部跳动感、面红、心悸等，偶有血压下降。

（2）钙通道阻滞药：本类药物抑制钙离子进入细胞内，也抑制心肌细胞兴奋－收缩耦联中钙离子的作用。因而抑制心肌收缩，减少心肌氧耗；扩张冠状动脉，解除冠状动脉痉挛，改善心内膜下心肌的公共积累；扩张周围血管，降低动脉压，减轻心脏负荷；还降低血黏度，抑制血小板聚集，改善心肌的微循环。常用制剂有以下几种。

①维拉帕米（verapamil）：80mg，3／d或缓释剂240mg／d，不良反应有头晕、恶心、呕吐、便秘、心动过缓、P－R间期延长、血压下降等，同类制剂有噻帕米（tiapamil）等。

②硝苯地平（心痛定，nifedipine）：10～20mg，3／d，亦可舌下含用，其缓释制剂20～40mg，1～2／d，不良反应有头痛、头晕、乏力、血压下降、心率增快等，同类制剂有尼群地平（nitredipine）、尼索地平（nisoldipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼鲁地平（niludipine）、依拉地平（isradipine）、非洛地平（feloipine）、氨氯地平（amlodipine）等。对于需要长期用药的患者，目前推荐使用控释、缓释或长效剂型。地尔硫（diltiazem）、硫氮酮30～90mg，3／d，其缓释制剂45～90mg，2／d，副作用有头痛、头晕、失眠等。其他尚有普尼拉明（心可定，prenylamine）15～60mg，3／d。

6．抗血小板药物　尤其是乙酰水杨酸类制剂可以抑制血小板在动脉粥样硬化斑块上的聚集，防止血栓形成，同时也通过抑制TXA2的形成，抑制TXA2所导致的血管痉挛。常用：

（1）乙酰水杨酸：50～100mg，1／d。

（2）双嘧达莫：50mg，3／d，可使血小板内环磷腺苷增高，抑制Ca2＋活性，但由于静脉注射双嘧达莫可引起“所谓的冠状动脉窃血”，反而使心肌缺血加重引起心绞痛，故很少应用。

（3）噻氯匹定（ticlopidine）：250mg，1～2／d。

（4）氯吡格雷（clopidogret）：首次剂量300mg／d，然后75mg／d，通过ADP受体抑制血小板内Ca2＋活性，并抑制血小板之间纤维蛋白原桥的形成。

（5）芬氟咪唑（fenfulmizol）：50mg，2／d，抑制TXA2合成酶。

（6）西洛他唑（cilostazol）：磷酸二酯酶抑制药，50～100mg，2／d。