糖尿病合并高三酰甘油血症

【发病机制】　糖尿病患者常伴有高三酰甘油（TG）血症，TG的升高主要来源于极低密度脂蛋白（VLDL），TG和VLDL水平升高主要是体内胰岛素对TG合成和分解代谢影响不平衡的结果。

1．TG的合成增加　轻型的2型糖尿病患者尤其是肥胖者，由于体内产生的胰岛素抵抗所致糖代谢障碍，导致脂肪动员增加；1型糖尿病和病情严重的2型糖尿病患者由于体内胰岛素缺乏，使胰高糖素浓度升高，动员脂肪分解代谢相应增强。以上两方面均可使血液中游离脂肪酸浓度升高，经血循环到达肝脏，为肝脏提供丰富的原料，从而使肝脏合成更多的VLDL（主要为内源性TG）。胰岛素缺乏明显时，VLDL底物特别是葡萄糖和游离脂肪酸（FFA）流入肝脏增多，使肝脏合成VLDL增加。

2．TG的分解减少　正常人体内VLDL的消除随着其合成而加快，而糖尿病患者血浆中由于胰岛素抵抗／缺乏，VLDL的分解减少。胰岛素作用不足使脂蛋白脂酶（LPL）活性降低，VLDL和乳糜微粒（CM）分解代谢受阻，血中VLDL和CM浓度增高。轻型的2型糖尿病患者虽然血液中的LPL活性基本正常，但VLDL中的APO－CⅠ／APO－CⅢ，APO－CⅡ／APO－CⅢ比值降低以及各自成分发生改变，促使VLDL的分解代谢减低。胰岛素抵抗和分泌不足降低了肝三酰甘油酶（hepatic　triglyceride　lipase，HTL）的活性，使VLDL残粒分解为IDL和LDL减少，血液中的VLDL转化为LDL的途径被破坏，使VLDL及其残体可直接通过旁路途径转移，因而使血液中的VLDL和TG浓度增加。此外，2型糖尿病者尤其是肥胖者，清除VLDL－apoB的能力下降，同时VLDL－apoB的生成增多，以及apo－E及糖基化apo－E均有增加，这些改变可使血中大颗粒VLDL堆积。

【临床表现与诊断】　高血脂者症多伴有肥胖，长期TG增高可有腹痛或胰腺炎的反复发作，肝、脾大、脂肪肝，严重增高者可出现脂性视网膜病变，眼底视网膜的动脉与静脉呈鲑鱼网样粉红色和番茄酱样。

根据ADA1999年标准，将TG水平与冠心病危险性分为3种：

高危险水平：TG≥4．40mmol／L；边缘危险水平：2．20mmol／L＜TG＜4．39mmol／L；低危险水平：TG＜2．20mmol／L。

【治疗】

1．苯氧芳酸类（又称贝特类）　该类药物能增强LPL的活性而加速VLDL的分解代谢，使肝脏合成VLDL减少，HDL摄取胆固醇增加，减轻胰岛素抵抗而改善血浆VLDL和HDL的水平，降低血浆TG，还可轻度降低TC、LDL－C，升高HDL－C。此外还可使纤维蛋白原含量及血浆黏度降低，纤溶活性增强，是糖尿病合并血浆TG升高的首选药物。常用的制剂有以下几种。

（1）苯扎贝特（bezafibrate）：每次0．2g，3／d。有降低血浆TG，TC，Lp（a）和升高血浆HDL－C的作用。另外，服用苯扎贝待可能改善胰岛B细胞的胰岛素释放功能，使糖尿病患者的空腹血糖浓度降低。苯扎贝特缓释片400mg，每晚服1片即可。常见的不良反应有食欲缺乏、恶心和胃部不适等胃肠道反应，通常是短暂的，不需停药。此外，偶有皮肤瘙痒、皮疹、脱发、失眠等，服药早期可见，且症状较轻，继续服药可自行缓解。个别患者可有肝肾功能损害及肌炎样肌痛，故在服药期间应定期检查血清ALT，BUN，Cr，CPK等。

（2）非诺贝特（fenofibrate）：除调节异常血脂外，还可减少血清尿酸。加拿大／芬兰动脉粥样硬化干预研究（DAIS），是对418例2型糖尿病患者，血浆LDL－C为3．5～4．5mmol／L，TG≤5．2mmol／L，应用微粒化非诺贝特（200mg／d）治疗，观察应用非诺贝特进行降脂治疗对2型糖尿病患者粥样硬化狭窄性冠脉管腔的作用。结果表明，非诺贝特治疗组TC下降10%，LDL－C下降5%，TG下降29%，HDL－C升高8%；定量冠脉造影显示，与治疗前比较，冠脉管腔变化在非诺贝特治疗组，管腔缩小0．05mm，在安慰剂组缩小0．10mm，两组间比较有显著性差异（P＝0．029）。非诺贝特治疗组心脏事件发生率下降23%，但与安慰剂组比较无显著性差异，两组间病死率亦无差异。国内有研究认为非诺贝特，可明显减少酒精性脂肪肝的肝内脂质沉积的含量和改善肝脏病理变化，但对药物性脂肪肝效果不显著。新型制剂的商品名为力平脂200mg，它是一种控释片，口服后更易吸收并更好地维持血中的药物浓度。每粒胶囊含微粒化非诺贝特200mg，常用量是每晚服1粒（200mg）。非诺贝特的不良反应有口服后有的患者有口干、食欲减退、大便次数增多、湿疹，少数患者可见ALT，BUN或Cr升高，停药后可逐渐恢复正常。故长期服用者要定期随访肝肾功能。

（3）吉非贝齐（gemfibrozil）：有降低TG，LDL－C升高HDL－C的作用。赫尔辛基心脏研究资料显示，每日服用吉非贝齐1．2g可使血浆HDL－C水平升高11%，冠心病事件减少34%。进一步分析表明，原血浆HDL－C水平越低者，经治疗后HDL－C升高越明显。基础血浆HDL－C低于1．07mmol／L（41mg／dl）和三酰甘油＞2．3mmol（204mg／dl）或LDL－C／HDLC＞5．0的高危对象应用吉非贝齐治疗受益最大，其冠心病事件比相应的安慰对照组降低71%。另有一组临床研究显示，吉非贝齐可使原发性孤立性低α－脂蛋白血症者的血浆HDL－C升高9．2%，尤其是血浆三酰甘油＞1．07mmol／L（95mg／dl）者，其血浆HDLC可升高14．6%。对于2型糖尿病患者，采用吉非贝齐治疗可使其血浆HDL3－C水平升高16%，LpAI∶AⅡ升高21．6%。亦有人观察到，吉非贝齐治疗可使HDL2－C和HDL3－C水平均显著升高，但停药4周后仅见HDL3－C水平仍然保持较高的水平。常见的不良反应有中上腹不适等消化道症状，偶有皮疹、肌肉疼痛、胆结石，也可有一过性ALT及CPK升高，还有个别糖尿病患者服用可使血糖升高。与他汀类药物的相互作用，可能导致肌病或横纹肌溶解的危险性增加，二者禁止合用。在服药过程中要定期复查肌酐、肾功能及血脂和HbA1c。

（4）益多酯（etofylline　clofibrete）：该药调节血脂作用较轻，但不良反应也较少，常见的有轻度的消化道症状，一过性ALT及BUN和尿酸升高，白细胞减少。所以，在治疗过程中应经常检查肝肾功能，复查白细胞计数。

2．烟酸及其衍生物

（1）烟酸（nicotinic　acid，NA）：属于B族维生素。是一种体内代谢过程中的辅助因子。大剂量（如每天1g或更大的剂量）可有明显的调节血脂作用。常用剂量为每次1～2g，3／d。为减少服药的反应，开始服药的3～7d，每次可服0．1～0．5g，4／d，以后逐渐增加剂量。烟酸主要的作用机制是抑制cAMP的形成，导致三酰甘油酶活性降低，脂肪组织中的脂解作用减慢，血中非酯化脂肪酸（NEFA）的浓度下降，肝脏合成VLDL减少，进一步使IDL及LDL也减少。另外，烟酸能在辅酶A（CoA）的作用下与甘氨酸合成烟尿酸，从而阻碍了肝细胞利用CoA合成胆固醇。烟酸使血液中的HDL－C水平升高，机制不明。它也可以增强降压药物的扩血管作用而协助降低血压。常见的不良反应是在开始服药的第1～2周内，可有脸部和皮肤潮红，皮肤瘙痒、皮疹，恶心、腹胀、腹泻等胃肠道反应，继续服药，这些不良反应可逐渐减轻甚至于消失：可出现一过性ALT及AKP升高。严重的不良反应有消化性溃疡加重，血尿酸增多甚至于引起痛风的急性发作，加重糖尿病的病情使血糖难以控制。故糖尿病的血脂代谢异常患者合并以上疾病者，不作为首选药物。若要使用者，必须监测以上有关生化指标。

（2）阿昔莫司（acipimox）：人工合成的烟酸衍生物，服用剂量为每次0．25g，3／d。它比烟酸具有以下优点：①无初效反应，半衰期较长；②抗脂解作用的持续时间较长，效能较强，无非酶化脂肪酸的反跳现象；③能明显改善葡萄糖耐受性，可降低空腹血糖，不与口服降糖药物发生交互作用，故可用于糖尿病合并血脂代谢异常患者，挪威研究人员发现阿昔莫司可降低糖尿病和非糖尿病患者的脂肪酸水平并增加胰岛素敏感性；④不引起血尿酸代谢改变，可用于高尿酸血症或痛风合并血脂代谢异常的患者；⑤对肝功能损害较少；⑥服药后出现面部潮红及皮肤瘙痒的发生较少。所以，阿昔莫司可作为糖尿病合并血脂代谢异常患者治疗的一线药物。不良反应也可引起轻微的皮肤血管扩张及中上腹部不适感，多在服药后几天可自行减轻或缓解。

（3）烟酸肌醇酯（inositol　hexanicotinate）：是由1分子肌醇与6分子烟酸结合而成的，口服后在体内逐渐水解成烟酸和肌醇而发挥作用，可缓和而持久地扩张血管，改善异常的脂质代谢，但调节异常血脂的作用比其他的烟酸衍生物较差。常用剂量为每次0．2～0．6g，3／d，不良反应较少见。

3．Omega－3（ω－3）脂肪酸　以深海鱼油含量最为丰富。主要的有效成分是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。可抑制肝内脂质和脂蛋白的合成及促进胆固醇从粪便中排出而起到调节异常血脂的作用。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，有益于防止糖尿病患者大血管合并症的发生和发展。常用制剂有：多烯康胶丸，每次1．8g，3／d。常见的不良反应为鱼腥味所致的恶心，有些病人服用1～3周后鱼腥味可逐渐自行消失，其他的不良反应还有待于进一步临床观察。