糖尿病合并高胆固醇血症

糖尿病胆固醇增高主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）增高，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL－C）降低，常同时合并有TG增高。

【发病机制】

1．LDL－C增高　血液中的LDL是胆固醇的主要载体，有67%～80%的胆固醇以低密度脂蛋白－胆固醇（LDL－C）的形式存在：也有一定量的胆固醇以高密度脂蛋白－胆固醇（HDL－C）的形式存在。正由于血浆中胆固醇组成的这种不均一性，故在致动脉粥样硬化的关系上LDL－C比胆固醇更有意义。VLDL是LDL的主要前身物质，糖尿病患者由于血浆中的VLDL水平升高，为LDL的合成提供更多的原料，使LDL的合成增加。LDL的合成与分解代谢也与血浆中的胰岛素浓度有关，轻型或肥胖的2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗导致体内的高胰岛素血症，可激活肝内的HMG－CoA还原酶的活性而合成更多的胆固醇，在1型或重型的2型糖尿病由于胰岛素缺乏，使人体组织细胞（如小成纤维细胞）表面LDL受体数量减少及活性降低，使LDL与其受体结合减少，LDL分解代谢减低。高血糖使LDL糖基化，使LDL受体摄取LDL减少，分解减慢，且糖基化的LDL易被氧化，促使LDL与其受体的结合能力下降，血浆中的LDL分解代谢和清除减少。以上原因可使血浆中的LDL和TC浓度升高。

LDL主要可分成3个亚组分，即血浆LDL1、LDL2、和LDL3，其中血浆LDL1为大而轻的LDL（larger　buoyant　LDL，lLDL），又称A型LDL；血浆LDL3为小而密的LDL（small　dense　LDL，sLDL），又称B型LDL；LDL2为二者的中间型。LDL3是经VLDL核心中的TG与LDL核心中的胆固醇酯在胆固醇脂转化蛋白（cholesteryl　ester　transfer　protein，CETP）作用下相互交换后TG水解而成，其胆固醇酶含量较少，其与LDL受体的亲和力较低，不易消除，易被氧化修饰，更易进入动脉壁沉积于动脉壁内膜，是致动脉粥样硬化的主要危险因素。LDL3的生成受遗传、环境及代谢等多种因素影响，而TG对其的影响最为显著。血浆TG＜1．5mmol／L时，LDL3浓度常＜100mg／dl，在血浆TG＞1．5mmol／L时，LDL3浓度迅速明显上升。

2．HDL降低　HDL尤其是LDL2和APOAI的浓度降低，女性较男性更为明显。其机制可能有以下几个方面。①HDL除来源于肝脏和小肠合成和分泌外，VLDL和CM的分解代谢产物也是HDL合成的原料，糖尿病患者血浆中的VLDL和CM分解代谢降低而使HDL的合成减少。②LPL是调节血浆中VLDL和CM分解代谢的关键酶。肝脏内的内皮细胞酶（HEL）是调节HDL在肝内分解代谢的关键酶，该两酶的活性与血液内胰岛素浓度呈正相关。在肥胖的2型糖尿病患者由于胰岛素抵抗。促使胰岛B细胞分泌过多的胰岛素，在肝脏部分胰岛素利用和灭活而达到周围组织的胰岛素浓度下降。这样，肝内胰岛素浓度相对较高，易激活HEL的活性使HDL在肝内的分解代谢增加；而周围组织由于胰岛素浓度相对较低，激活LPL的作用减弱，使LPL的活性下降导致VLDL和CM分解代谢降低，从而HDL的合成原料减少，这种“肝内效应”，使HDL的分解代谢增加而合成代谢减少，最终使体内的HDL浓度降低。体内胰岛素缺乏的糖尿病患者这种效应更明显，HDL浓度降低更为明显。此外，糖尿病患者血浆中HDL组成成分中的载脂蛋白糖基化也可使HDL浓度下降和功能减低。

血浆中的TG，LDL和HDL在代谢上紧密联系相互影响，其中TG在三者的代谢中起主导作用，TG的升高可直接决定和影响LDL（尤其是LDL3）及HDL的浓度。

【临床表现与诊断】　糖尿病合并血脂代谢异常多为TG与LDL－C增高、HDL－C降低合并存在。早期不一定出现临床症状和体征，长期发展可出现临床表现：长期TC增高可出现黄色瘤，为扁平状或结节样，出现于肌腱或掌纹等处。TC沉着于跟腱引起钙化增粗，X线可见增粗影。

根据我国1997年的血脂异常防治建议，高TC血症分度如下：

1．血清TC≤5．2mmol／L为合适范围，5．23～5．69mmol／L为边缘升高，≥5．72mmol／L为升高。

2．血清LDL－C≤3．12mmol／L为合适范围，3．15～3．61mmol／L为边缘升高，≥3．64mmol／L为升高。

3．血清HDL－C≥1．04mmol／L为合适范围，≤0．91mmol／L为降低。

4．高危险水平：LDL－C≥3．38mmol／L，HDL－C≤0．91mmol／L，TG≥4．40mmol／L。

5．边缘危险水平：LDL－C为2．60～3．35mmol／L，HDL－C为0．91～1．17mmol／L，TG为2．20～4．39mmol／L。

6．低危险水平：LDL－C＜2．60mmol／L，HDL－C＞1．17mmol／L，TG＜2．20mmol／L。

女性HDL－C正常值应比男性高0．26mmol／L。

【治疗】

1．血脂治疗的目标　我国1997年血脂防治目标为：

（1）对于无动脉粥样硬化性疾病及冠心病危险因素者（包括年龄、性别、高血压、糖尿病及葡萄糖耐量异常、冠心病家族史、吸烟等），血脂控制的目标为：血清TC＜5．72mmol／L，LDL－C＜3．12mmol／L。

（2）无动脉粥样硬化性疾病，但有冠心病危险因素者，TC＜5．20mmol／L，LDL－C＜3．12mmol／L。

（3）有动脉粥样硬化性疾病者，血清TC＜4．68mmol／L，LDL－C＜2．6mmol／L。

（4）糖尿病合并血脂异常：TC＜5．20mmol／L，LDL－C＜3．12mmol／L。

美国于2001年5月颁布了第3版《国家胆固醇教育计划》（National　Cholesterol　Education　Program，NCEP），修正临床胆固醇处理指南（ATPⅢ）与当前使用的ATPⅡ主要血脂指标见表31－1。

表31－1　美国新指南血脂指标

在新指南中总胆固醇水平无改变，但增加了LDL－C＜100mg／dl为最佳水平，＞190mg／dl为非常高。HDL－C也从35mg／dl提高到40mg／dl。TG范围也有所变化。以前推荐第1次血脂测定至少包括TC和HDL－C。现在推荐为TC，HDL，LDL和TG都要测定。LDL－C的重要性居第1位，强调LDL－C应降至最佳水平（100mg／dl）。新指南还把糖尿病和某些代谢综合征（如肥胖、高血压等）也作为促进冠心病的潜在危险因素。第1次提出糖尿病为冠心病的等危症。

对糖尿病人进行严格的血脂控制达到目标水平对改善其预后有重要意义。最新发表的心脏保护研究（HPS）结果表明，LDL－C降低到＜3．0mmol／L可使糖尿病患者主要冠脉事件危险降低27%，冠脉死亡危险降低20%，首次发生非致死性心梗危险降低37%。糖尿病患者卒中危险降低24%，其中缺血性卒中发生危险降低28%，出血性卒中危险无显著差异。糖尿病患者血运重建事件降低17%。综合考虑主要冠脉事件、卒中和血运重建事件，糖尿病患者事件率降低24%。在全部5　963例糖尿病患者中，主要心血管事件危险降低了25%，且不受性别、年龄、血肌酐浓度、降压治疗和在试验开始时体质指数影响，表明这种保护作用对不同情况的糖尿病病人大致相同。

2．高胆固醇血症的药物治疗　对于糖尿病患者的血脂异常应早期进行药物干预治疗，以减少血管事件的发生，以降低血浆TC为主的药物有：

（1）羟甲基戊二酰辅酶A（HMG－CoA）还原酶抑制药（又称他汀类）：该制剂在体内能特异的竞争性抑制胆固醇生物合成较早阶段的限速酶——HMGCoA还原酶的作用而使胆固醇的合成减少，由于他汀类化学结构与HMG－CoA相似，而HMG－CoA是胆固醇合成的限速酶——HMG－CoA还原酶的底物。他汀类与HMG－CoA还原酶的亲和力比HMG－CoA大6　000倍，抑制酶的作用极强；此外还可通过反馈调节机制增加肝细胞表面的特异性LDL受体的数目和使其活性增强，从而摄取更多的LDL－C加以清除。他汀类主要降低血浆TC和LDL－C，中等度降低血浆TG　7%～31%，对HDL－C有一定的升高作用。目前已应用于临床的主要制剂有：①洛伐他汀（lovastatin），每片20mg，20～80mg／d；②辛伐他汀（simvastatin），有每片5mg，10mg和20mg，40mg　4种规格，5～40mg／d；③普伐他汀（pravastatin），每片20mg，20～40mg／d；④氟伐他汀（fluvastatin），每片10mg，10～80mg／d；⑤阿托伐他汀（atorvastatin），每片10mg，10～80mg／d。竞争性抑制胆固醇（CH）生物合成，反馈调节细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体活力，促进血浆LDL清除，使LDL水平下降。作用部位主要在肝脏，其次是脾与肾上腺，口服给药后吸收迅速，血药浓度在1～2h达峰值。绝对生物利用度为12%，抑制HMG－CoA还原酶的系统利用度约30%。血浆蛋白结合率98%，可分泌至人乳中，在肝脏中由细胞色素P450　3A4代谢，其活性代谢产物的作用占总抑制作用的70%。原药在血浆中的t1／2约14h，但其活性代谢产物对还原酶抑制作用t1／2长达20～30h，其他他汀类药物的t1／2为1．5～4h，这可能是此药降血脂作用特别强的原因。此药及其代射产物主要由胆道排出，出现在尿中＜2%，所以肾功能不良不影响此药的降脂作用及药代动力学，但患肝病时血药浓度显著增高，因此严重的肝病患者应禁用。

循证医学的结果表明，积极的调脂治疗可有效降低患者心血管事件的发生。在ATPⅢ中，将血浆LDL－C控制在2．6mmol／L强调为血脂调节的主要目标，并明确将糖尿病规定为冠心病的等危症，血浆LDL－C也应降至2．6mmol／L。北欧辛伐他汀生存研究（scandinavian　simvastatin　surrival　study，4S）证实应用辛伐他汀（20～40mg／d）使LDL－C下降35%，可使冠心病患者总死亡的相对危险下降30%，冠心病死亡的危险性下降42%，这一结果不受性别、年龄的影响，对于同时合并有糖尿病和高血压的受试者，冠脉事件的发生都有减少。胆固醇和再发事件研究（cholesterol　and　recurrent　events，CARE）将4S研究的发现延伸至具有正常胆固醇水平的群体。结果显示普伐他汀（40mg／d）降低LDL－C　28%，而致死性CHD事件与再发心肌梗死较对照组降低24%，脑血管意外事件减少31%。用普伐他汀治疗的糖尿病受试者（n＝282）与接受安慰剂的糖尿病受试者相比，主要冠脉事件减少25%。普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究（long－term　intervention　with　pravastatin　in　ischemic　disease，LIPID）进一步扩展了CARE研究的发现。LIPID表明普伐他汀（40mg／d）治疗组LDL－C下降25%，冠心病死亡的相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率。西苏格兰冠心病预防研究（west　of　scotland coronary　prevention　study，WOSCOPS）结果表明，普伐他汀（40mg／d）使LDL－C下降26%，而冠心病（CHD）事件（非致死性心肌梗死或CHD死亡）的相对危险性减低31%，心血管病总死亡率降低32%。德克萨斯空军冠状动脉粥样硬化预防研究（air　force／texas　coronary　atherosclerosis　prevention　study，AFCAPS／TexCAPS）发现洛伐他汀能预防具有正常的LDL水平和低HDL水平的男性和女性首次急性主要冠脉事件的发生。该研究结果表明，洛伐他汀（20mg／d）治疗组LDL－C下降25%，首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%，32%。心血管事件的死亡率下降25%。这些试验的结果表明，他汀类的降脂药物可有效降低血浆TC，LDL－C，尤其是LDL－C有大幅度的降低，升高HDLC，对TG亦有降低作用，对合并或未合并有糖尿病的患者均可降低冠心病死亡率和致残率。这些研究充分肯定他汀类药物降脂治疗的临床益处。

他汀类的不良反应是有少数病人出现胃肠道反应，ALT升高、肌炎以及一过性CPK升高等。当洛伐他汀与吉非贝齐、烟酸、环孢素等合用时，有发生横纹肌溶解的可能，应引起重视。

（2）胆酸螯合剂：这类药物包括树脂类、新霉素类、β－谷固醇以及活性炭等。目前临床应用主要是树脂类，它是一种阴离子交换树脂，口服后在肠道不被吸收而与肠道内的胆酸呈不可逆的结合，使胆酸从肠道的回吸收减少而随粪便排出的增多，这样一方面促使肝细胞增加胆酸的合成而使胆固醇的消耗增加，另一方面在肠道由于胆酸减少而对胆固醇的乳化作用降低，使胆固醇在肠道的消化吸收成少，从而降低了血清的胆固醇浓度。同时通过反馈调节机制，刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，使其数目增多和活性增强，摄取更多的LDL到肝脏进行分解代谢。由此，树脂类药物可降低血浆TC　10%～20%，LDL－C　15%～25%，TG稍有增加或无明显变化，HDL－C也可能有中等量的增加。故糖尿病合并血浆TG升高慎用。主要的不良反应是便秘，影响叶酸、脂溶性维生素以及其他药物在肠道的吸收，其他罕见的不良反应是腹泻、脂肪泻、严重腹痛及肠梗阻等。主要制剂有考来烯胺（消胆胺）每次4～5g，1～6／d，总量不超过24g／d。药物可从小剂量开始，1～3个月内达到最大耐受量。

（3）普罗布考（丙丁酚）：调节异常血脂的作用机制不十分明确，可能通过抑制血中APO－B合成而减少LDL的生成，促进LDL的分解及通过胆汁的排泄使LDL－C下降，由于其有较强的抗氧化作用，能抑制LDL的氧化防治动脉粥样硬化的发生和发展。可抑制血浆APO－AI的合成而使血浆HDL－C下降，不作为降脂的首选。通过改变脂蛋白的结构，使之不依赖于LDL受体而易于被细胞摄取而发挥作用，对于LDL受体活性低下的患者，可选用。常用剂量为每次0．5g，2／d。不良反应有恶心、腹痛、腹泻，较少见的尚有头痛、多汗、头晕、感觉异常等，长期服用时可有心电图Q－T间期延长，故有室性心律失常及Q－T间期延长的患者禁用。

【预防】

1．饮食控制　根据美国国家心、肺及血液组织临床研究编写的《国家胆固醇教育计划》第3次最新报告（ATPⅢ），对饮食成分的建议如下：总脂肪仅占总热量的25%～35%，糖类占50%～60%，蛋白质应＞15%，而胆固醇每天少于200mg，纤维每天20～30g。总热量足以维持理想体重之热量。

2．多方面改善生活方式，适当运动　可根据自身情况选择不同的运动方式，但注意尽量避免过于剧烈的运动，相对而言步行比较安全，适合老年人。此外还应注意运动量不宜过大或过小，对于年龄较大的或合并有心脑血管疾病的患者运动量过大可能诱发急性血管并发症的发生如心肌梗死、脑卒中等，而运动量过小起不到应有的效果，运动量的控制可参考运动后的心率，应＜170－年龄。

3．减轻体重　过于肥胖的患者，经饮食及运动不能达到标准体重者，可在专业医师的指导下选用适当的药物进行减肥。

4．改变不良嗜好　如戒烟酒等，尽量多做户外活动，需要久坐的娱乐尽可能避免。

5．定期接受血脂检查　发现升高应早期进行治疗。

（徐焱成）