糖尿病合并血栓形成

糖尿病患者有血栓形成倾向，并在血管病变的发生和发展中起相当重要的作用。随着人们对糖尿病与血栓形成之间关系的认识不断深入、新药的不断问世及新的治疗手段不断出现，使糖尿病合并血栓形成的治疗有了长足的进展，尤其是糖尿病周围血管病的治疗，因为这种疾病是导致糖尿病患者截肢致残的主要原因之一。

【临床特征】

1．有糖尿病史，多为2型糖尿病，经常同时有高血压、血脂异常、吸烟、运动量少等。

2．如为动脉血栓形成，患者感患肢发凉、疼痛、苍白、麻木、运动障碍、触之无脉。随病情的进展可出现感觉消失和麻痹，肢体远端冰冷，逐渐出现患肢坏死呈紫黑色。病情严重者可合并肌病－肾病－酸中毒综合征，甚至引起休克和心力衰竭，造成死亡。

如为静脉血栓形成，患肢阻塞部位以下组织广泛肿胀、疼痛（但不及动脉血栓严重）、皮肤呈暗红色、浅表静脉怒张、皮温升高，严重情况下可发生肢体溃烂。

【检查方法】

1．患肢皮温测定。

2．踝肱动脉指数（ABI）测定。

3．测压运动试验。

4．脉搏描记。

5．彩色多普勒检查。

6．经皮氧分压测定。

7．激光多普勒皮肤血流测定。

8．磁共振血流成像检查（MRI）。

9．数字减影血管造影（DSA）。

【治疗】

1．一般治疗　首先要将血糖控制在合适的水平，应注意患肢保暖、清洁，避免创伤，防止感染，可根据病情给予止痛药。

2．药物治疗

（1）溶栓：常用的药物有尿激酶、链激酶、蛋白水解酶类及合成纤维蛋白溶解药物，以尿激酶作为首选。尿激酶可直接使纤维蛋白溶酶原转变为纤维蛋白溶酶，进而水解纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ和酪蛋白等，从而溶解血栓。溶栓治疗应在血栓形成早期应用，最佳时期是在6h之内，超过72h效果不佳。尿激酶静脉注射后纤溶酶活性迅速上升，15min达高峰，可维持6h以上，24h缓慢降至正常。我国常用剂量为20万～50万U／d，最大剂量100万～150万U／d，以后根据病情逐渐减量，一般应用3～7d。溶栓治疗时应监测PT，TT，FP，FDP。

（2）抗凝：常用的药物有3类。凝血酶间接抑制药、凝血酶直接抑制药和维生素K拮抗药。最常用的是肝素，它与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的赖氨酸残基结合，加速ATⅢ对凝血因子的灭活作用。注射后20～60min起效，1～2h达高峰，持续12h。常用剂量100～400U／kg，用药过程中监测CT，KPTT，TT。

近年来，低分子量肝素在血栓性疾病中得到广泛的应用，其抗凝作用与肝素相似，但较弱。它通过分子中的戊聚糖序列与ATⅢ分子中的赖氨酸残基结合，加速ATⅢ灭活凝血因子而产生抗凝作用。由于个体差异小，抗凝剂量易掌握，一般不需监测抗凝活性，临床应用较安全。

（3）抗血小板聚集：有4类药物。

①抑制血小板花生四烯酸代谢的药物：这类药物可通过抑制血小板环氧酶、TXA2合成酶而抑制血小板TXA2的生成，或直接拮抗血小板膜TXA2受体。常用的药物有阿司匹林、磺吡酮、双嘧达莫、达唑氧苯、达美格雷、氯吡格雷等。

②增加血小板内cAMP的药物：血小板聚集功能受血小板内cAMP的调节，凡能增加血小板内cAMP含量的物质，则可抑制血小板聚集。其作用机制可能是通过激活腺苷酸环化酶活性，促进cAMP的合成，或通过抑制磷酸二脂酶活性减少cAMP的降解。常用的药物有前列腺素、依洛前列素、双嘧达莫、环磷腺苷等。

③特异性抑制ADP活化血小板的药物：鉴于这类药物均与ADP的介导有关，故单独列为一类药物。血小板纤维蛋白原受体拮抗药有噻氯匹定（抵克力得）、阿昔单抗、环七肽等。磷酸二脂酶（PDE）抑制药有双嘧达莫、环己喹酰胺、咖啡因、氨茶碱等。

④钙离子拮抗药：这类药物在血管损害和血栓形成过程中调节血管平滑肌舒缩功能，影响血小板聚集，参与心脏及周围血管一系列调整方面有显著作用。常用的药物有尼莫地平、硝苯地平、维拉帕米等。

（4）去纤降黏药物：这类药物具有纤维蛋白溶解活性，使血浆纤维蛋白原和纤维蛋白溶解，红细胞聚集性和变形性减少，并能降低血液黏度，延长凝血酶原时间和凝血时间，具有防止和治疗血栓形成的作用。

①去纤药物：为蛇毒制剂，国内常用的是精制蝮蛇抗栓酶，主要含类凝血酶和激肽释放酶，具有精氨酸脂酶活性，能水解精氨酸脂类化合物。其他药物还有去纤酶、清栓酶，国外常用的有安克洛酶等。在应用中应注意变态反应，用药前应常规做皮肤过敏试验。

②降低血液黏度药物：常用的有低分子右旋糖酐、维脑路通。口服药物有己酮可可碱、山莨菪碱、硝苯地平、维拉帕米等。

（5）血管扩张药物：周围血管血栓形成的治疗中，血管扩张药的应用需采取灵活慎重的态度，它可以起到扩张血管，促进侧支循环的建立，增加患肢血流量，改善血液循环的目的。常用的药物有罂粟碱、己酮可可碱、酚妥拉明、妥拉唑啉、烟酸、硫酸镁等，可根据病情和药理作用进行选择。

（6）中药制剂：中医中药学在防治周围血管血栓形成方面积累了丰富的经验，特别是对人体血瘀证范畴的血液高凝状态、血栓形成等病证的治疗都有比较成熟的方法。近年来，许多专家运用现代科技手段，对传统中药进行方剂、剂型的研究和开发，提取出中药的有效成分并应用于临床，取得了显著疗效。常用于治疗周围血管血栓形成的中药制剂有复方丹参注射液、川芎嗪注射液、葛根素注射液、刺五加注射液、脉络宁注射液等，这些药物都有不同程度的降低血液黏度、减少血小板聚集和黏附、抑制凝血、促进纤溶、扩张血管等作用，但起效温和，不良反应轻微，需应用一定的疗程方能见效。

3．介入治疗　此项技术是近年来在周围血管血栓形成治疗方面的一个重大进展，它是在血管数字减影机（DSA）引导下，采用血管穿刺、插管，选择性血管造影并进行血管内治疗的一门新兴学科。由于它是一种微创技术，可重复性好，目前已被广大医务工作者及患者所接受，并在血管病的治疗方面发挥了不可替代的作用。尤其是血管内血栓完全将管腔阻塞，在溶栓药物治疗无效的情况下，患者面临截肢的危险。介入治疗可以通过直接的血管内治疗，达到药物所不及的作用，在短时间内使阻塞的血管开通，使缺血的患肢血流重建。介入治疗常用的方法有以下几种。

（1）经皮血管腔内成形术（PTA）：对于陈旧性血栓造成的血管狭窄有效。PTA治疗的原理是通过导管头端球囊扩张产生的张力，使陈旧斑块被压缩、重新塑形和再分布，使血管内径扩大，血液再流通。

（2）激光血管成形术：应用激光治疗仪可使阻塞的血管再通，但再通的血管内径较小，应辅以球囊导管扩张术。

（3）导管旋附研磨溶栓术：将6F或8F的旋附研磨溶栓导管直接插入血栓处，通过氮气驱动导管远端的微型叶片，以每分钟10万转的速度旋转叶片，产生环流旋涡，吸附研磨溶解导管前端的血栓。

（4）血管内超声消融术：血管内超声消融术治疗周围血管病是20世纪90年代初期在国外首先开展，90年代末在我国开始应用于临床。由于低频高能超声波对血管不产生损伤，可在血管内直接消融血栓和斑块，使狭窄或闭塞的血管再通，如能熟练掌握此项技术进行操作，这种治疗手段是安全可行的，但应注意几个问题：①超声消融术可使血管再通，但受其导管直径的影响，所建立的通道较细，如不应用球囊扩张、支架置入及导管留置术等方法进一步治疗，可能在短期内再闭塞；②在完全闭塞的血管中，如导引导丝未能通过，盲目进行消融具有一定的危险性。

（5）血栓吸出术：经皮穿刺将大号teflon端孔管用注射器吸取血管内血栓，并在吸栓的同时与药物溶栓同时应用，使疗效明显提高。血栓吸出术仅适用于早期血栓形成的患者。

（6）动脉溶栓术：通过穿刺技术将导丝送入端孔导管于血栓近心端，经导管滴入尿激酶、链激酶等溶栓药。溶栓后可给予肝素抗凝治疗。在治疗过程中应密切观察各项凝血指标，随时调整药物剂量。

4．手术治疗　根据患者的具体情况可施行动脉血栓内膜剥除术、血管成形术、血管搭桥术、栓子摘除术等手术治疗。

5．干细胞移植术　近年来关于干细胞的基础及临床研究成为生命科学研究的热点，由于干细胞可用于治疗多种疑难疾病，倍受各国科学家的瞩目。目前，干细胞移植技术已成为21世纪最有应用前景的技术之一。许多研究结果显示，成体干细胞中的某些细胞在特定的环境下可分化为骨、软骨、骨骼肌、脂肪、心肌、皮肤、血管、神经元、胶质细胞、肝、肺、胰岛素分泌细胞等，为干细胞移植技术在临床疾病的应用提供了新的思路。

2001年日本Kansai医科大学用自体骨髓干细胞移植治疗的45条糖尿病足等缺血性下肢血管病中有39条供血得到改善，其中30条踝肱指数（ABI）增加了0．1，DSA显示有明显的侧支血管生成。在治疗过程中未出现明显并发症，且操作方法简便。中国医学科学院血液病研究所首先开展了自体外周血干细胞移植治疗1例缺血性下肢血管病，使这例患者免除截肢的后果，为糖尿病足的治疗提供了一种新的方法。

（1）自体骨髓干细胞移植：取髂后上嵴多点抽吸骨髓300～500ml，用密度梯度离心法分离骨髓单个核细胞，将（1～3）×109个细胞分多点注射至患肢小腿肌肉内。

（2）自体外周血干细胞移植：患者接受5d左右的G－CSF注射进行干细胞动员，使外周血白细胞总数达40×109／L左右，用血细胞分离机采集单个核细胞，再将其移植至缺血下肢肌肉内。

许多研究表明，自体骨髓或外周血干细胞和内皮祖细胞移植到缺血的下肢后，可在多种细胞因子的参与下分化为血管内皮细胞，生成毛细血管及侧支血管。有些干细胞可在原血管上生成新的血管，DSA造影证实了血管新生。这一过程需要3～6个月，但疼痛的缓解和皮肤温度的改善在移植早期就已显现，可能为细胞因子的作用所致。糖尿病足的下肢血管病变特点是远端血管病变严重，多数没有流出道，干细胞移植技术的开展使一部分患者免除截肢或降低截肢平面。

（杨晓凤　张素芬）