糖尿病合并周围神经病变

【发病机制】　糖尿病性神经病变是临床常见病症之一，中枢神经及周围神经均可累及，但以后者较为常见，且严重影响患者的生活质量。在糖尿病截肢患者中，几乎均存在周围神经病变。该病发病机制尚未完全明确，目前仍然是临床难题之一。

1．缺血及缺氧性因素　这一学说的提出已近一个世纪，能较好地解释“长度依赖性”周围神经病变这一特征。近来的研究仍支持其为糖尿病周围神经病变主要的致病因素。新近发现，线粒体功能异常介导的能量代谢障碍及脊髓后根神经细胞凋亡可引起糖尿病神经损害。另有研究发现，糖尿病状态下，微血管内皮细胞中醛糖还原酶（AR）活性升高也与糖尿病微血管病变有关，且可能由神经营养血管内皮细胞蛋白激酶C（PKC）β亚单位活性异常等细胞内信号转导异常介导。此外血管内皮细胞血栓调节素（TM）依赖性蛋白C抗血栓机制受损，谷氨酸羧肽酶Ⅱ在缺血状态下活性增强及Ca2＋－Mg2＋－ATP酶活性下降等也可介导神经病变的发生。研究发现，转染血管内皮生长因子（VEGF）基因可以改善实验性糖尿病动物的血循环，部分防治神经病变。有人认为缺血及缺氧性因素可能为糖尿病性神经病变的始动因素，即高血糖导致缺血、缺氧，后者可引起氧化应激增强、自由基生成过多，最终使糖基化终末产物（AGEs）形成过多，而AGEs过多又可进一步加重氧化应激反应，形成恶性循环，导致糖尿病性神经病变。

2．高血糖－山梨醇积聚－肌醇减少　过去曾认为糖尿病性神经病变是由于高血糖状态下醛糖还原酶活性增强，山梨醇旁路活跃，使细胞内山梨醇渗透压升高作用所致。现认为，一方面高血糖通过竞争性抑制作用，另一方面细胞内过多的山梨醇还可通过不明机制使细胞外肌醇进入细胞内减少，从而使细胞合成磷脂酰肌醇下降，其转换分解生成二脂酰甘油（DG）及三磷酸肌醇（IP3）也相应减少，导致Na＋－K＋－ATP酶活性下降，参与神经病变的发生。新近的研究证实，醛糖还原酶抑制药如zenarestat及fidarestatzai可在抑制醛糖还原酶活性同时，改善神经血流及增强抗氧化状态，保护神经。

3．非酶糖基化异常　非酶糖基化异常的影响是多方面的：①导致血管壁增厚，管腔狭窄，使神经发生缺血、缺氧性损害。②血红蛋白形成糖化血红蛋白HbA1c增多，影响氧与2，3二磷酸甘油（2，3－DPG）的结合，进一步加重组织缺氧。③影响神经纤维的结构蛋白功能，例如阻止微管蛋白的多聚过程。④AGEs过多还使自由基如甲基乙二醛、乙二醛等生成增加，造成神经结构受损。新的非酶AGEs抑制药OPB－9195的动物实验取得了改善神经结构及功能的预期效果。

4．氧化应激反应增强导致自由基过多形成　自由基特别是氧自由基增加可引起糖尿病患者的神经组织损害。近期发现糖尿病可减少葡萄糖转运体对抗坏血酸的前体——脱氢抗坏血酸（DHA）向神经组织的转运，削弱DHA的抗氧化和羟化能力。动物试验发现一种准氧化物——伯氨喹（primaquine）能增加自由基的形成，减少神经组织内氧张力，而自由基清除物质如丙丁醇可防止伯氨喹造成的组织损害。氧化应激还可使神经营养因子水平减少64%，并可产生8羟－2′－去氧鸟嘌呤，使DNA受损，Na＋－K＋－ATP酶活性下降，导致神经功能及结构异常。自由基对感觉神经的损害可能经丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）P38介导，另外自由基还可通过caspase－3介导致神经元细胞及雪旺细胞凋亡。

5．雪旺细胞与轴突联系异常　近来发现雪旺细胞与神经元轴突之间的联系对神经病变的发生起着重要作用。它们与电生理的关系为轴突病变与诱发电位波幅有关，髓鞘与传导速度有关。但轴突萎缩或脱髓鞘性病变何者为始动因素尚无定论。有证据表明在糖尿病状态下，胰岛素受体高表达于雪旺细胞与轴突朗飞结结合处及营养血管处，提示是对神经完整性及血供异常的代偿机制。雪旺细胞中白细胞介素（IL）－1介导的信号转导异常与雪旺细胞之间的联系障碍有关，后者可能导致糖尿病性神经病变。高血糖及Na＋－K＋－ATP酶活性下降，使K＋内流增加，导致神经传导速度减慢，而胞浆Ca2＋浓度增加又可导致脱髓鞘病变。另外，体外实验发现一种脂蛋白脂酶（LPL，分子量56ku）表达于雪旺细胞中，坐骨神经的LPL活性下降与其传导速度下降相关，而胰岛素可以予以纠正。

6．神经轴突转运及神经营养因子异常　神经纤维的营养及保护依赖于细胞体的给养作用。近期研究发现，糖尿病状态下，胰岛素样生长因子（IGF）－1在脊神经后根神经元选择性地表达，这可能与氧化应激有关，而胰岛素可以纠正IGF－1在神经元及雪旺细胞表达的降低。IGF－1可通过影响细胞信号转导通路，高表达BCL－XL及磷脂酰肌醇3激酶、caspases级联反应阻断氧化应激而保护神经。神经生长因子（NGF）的缺乏可能造成应激性蛋白激酶对神经丝的磷酸化异常，导致神经轴突的转运异常。

7．其他　糖尿病神经痛是影响病人生活质量的一个重要因素，一般认为与糖尿病早期感觉神经的再生及痛觉阈值减低有关。近年研究认为，疼痛与脊髓神经后根β3电压依赖性钠离子通道表达上调，抑制性G蛋白降低造成钙离子通道的高表达，导致钙离子内流增加及神经纤维C高反应性有关。此外神经细胞谷氨酰胺N－甲基D－门冬氨酸（NMDA）受体活性增加，α肾上腺素能受体在脊髓后根神经元表达增加等因素均可介导痛性神经病变的发生。相应的新药及NMDA拮抗药如右美沙芬（dextromethorphan）等干预取得了较好效果，但对于较顽固的慢性疼痛目前仍需阿片类中枢止痛药治疗。

此外，有人发现1型或部分2型糖尿病患者中C肽处于低水平时，编码α1Na＋－K＋－ATP酶酶（亚型）的ATP1A1基因的限制性片段长度多态性可导致红细胞（神经细胞）Na＋－K＋－ATP酶活性下降，提示易感基因可能在糖尿病周围神经病变中发挥作用。另外研究发现，神经节抗体及谷氨酸脱羧酶（GAD）65抗体增高者发生糖尿病性神经病变的概率较大，提示自身免疫机制的参与。神经调节素为表皮生长因子家族成员，属局部调节因子，对神经系统有重要作用，如促进雪旺细胞的增殖、分化、黏附、迁移、存活等，有关其在糖尿病周围神经病变中的作用有待探讨。

综上所述，近年来有关糖尿病周围神经病变的致病因素总体归为神经损害性增强与保护性因素减弱（神经营养因子）两方面，发病机制可能为综合性的。高血糖导致的缺血性、缺氧性因素引起氧化应激增强，自由基生成过多，AGEs形成过多进一步加重氧化应激并造成神经营养因子缺乏，多元醇旁路增强等，这些因素作用于雪旺细胞、神经元及其轴突，通过细胞内信号转导如PKC的激活等导致神经病变的发生。目前研究多集中在糖尿病周围神经病变的细胞内信号转导机制方面，以期寻找到共同通路。因此，对糖尿病周围神经病变采取综合性防治仍为最佳策略。