糖尿病合并自主神经病变

自主神经病变是常见的神经病变并发症之一，几乎所有存在其他类型神经病变的糖尿病病人均存在自主神经受累。糖尿病自主神经病变可累及全身各器官系统，其表现丰富而多样，独立诊断自主神经病变相当困难，主要临床表现如下：

1．胃肠道系统　可累及食管、胃、胆囊、小肠、大肠、直肠和肛门。表现为消化器官的排空和分泌功能下降。临床上出现食欲减退、咽下困难、胃胀满、呃逆、恶心、呕吐和顽固性便秘等，亦有腹泻与便秘交替，有的出现顽固性夜间或餐后腹泻，大便呈水样，经过数周或数月可自行缓解。因胆囊收缩不良，胆石症和胆囊炎发生率非常高。

2．泌尿生殖系统　糖尿病膀胱病变（DC）和糖尿病勃起功能障碍（ED）可于糖尿病早期阶段发生，且病情的发生与加重可呈隐袭性，因此给众多患者带来痛苦。DC的发病率与糖尿病病程有关，病程长者DC发病率高，其中糖尿病病程10年者DC发病率约25%，而病程45年的患者DC发病率＞50%。DC的特征是膀胱充盈感受损、容量增加、收缩能力减弱以及残余尿增多。另外DC起病呈隐袭性，往往待病情发展至严重阶段才显现出临床症状。DC常可导致继发性尿路感染等合并症，残余尿的存在或尿潴留是引起尿路感染的主要原因。DC的其他并发症还包括膀胱输尿管反流，输尿管积水性肾病，有时可出现肾盂肾炎、肾石病甚至是尿毒症，最终在糖尿病肾小球硬化的基础上可导致尿毒症。糖尿病ED男性表现为阳萎、早泄，女性月经失调、性冷淡等。ED约占男性糖尿病患者的35%～70%。患者常主诉勃起硬度减退、维持勃起状态困难。其病因通常为器质性而非系心理性因素。因ED的发生与年龄有关，2型糖尿病亦常见于年长者，故年长的糖尿病患者合并ED常被认为是“老年性ED”。在1型糖尿病患者中，ED的发病约早于正常人10年以上。ED可类似于其他慢性并发症在糖尿病早期隐袭性出现，但在部分未获诊断的男性糖尿病患者中，ED可以是首发临床症状。

3．汗腺　汗腺受累引起泌汗异常，双下肢及躯体下半部皮肤少汗或无汗，足部皮肤干裂甚至破损，但上半身及头部皮肤多汗；有的进食时面部、手、颈部大量出汗，这是由于受损的副交感胆碱能唾液腺纤维与交感胆碱能纤维迷行性再生进入汗腺的缘故；另外也可出现少汗症、局限性多汗症等。

4．瞳孔改变　正常状态下瞳孔缩小，对光反射迟钝或消失，瞳孔散大迟缓，即使应用扩瞳药物也不敏感。

5．糖尿病心血管自主神经病变（CAN）　有20%～40%的糖尿病患者合并有自主神经病变，尤其是心血管自主神经病变（CAN）。CAN可引起糖尿病无痛性心肌梗死和猝死，是糖尿病患者死亡率增加的一个重要原因。以往认为，自主神经病变是糖尿病晚期并发症。随着新技术的发展和应用，现已证实，在糖尿病早期甚至在糖尿病症状及体征出现之前，患者已可有心血管及其他系统的自主神经功能异常，而且在那些父母为糖尿病患者的非糖尿病子女中，也已经存在心血管自主神经功能异常。

（1）CAN临床表现：主要表现在以下几个方面。

①持续性窦性心动过速：CAN早期表现为持续性窦性心动过速，这主要与支配心脏的副交感神经受损有关。另外，研究发现无神经病变的糖尿病患者及正常对照人群于18：00～24：00时心率较慢，连续的心率曲线形成“低谷”，而糖尿病自主神经病变患者则无此“低谷”。

②对运动及一些药物的耐受性差：有的患者心率相对固定，立卧位心率差和深吸、呼气心率差常＜15／min。通过使患者进行不同程度的运动，发现糖尿病患者心血管自主神经功能愈差，心脏功能下降及全身血管和心率反应愈显著，直立性低血压患者血清去甲肾上腺素释放愈少。CAN患者往往同时有心脏血管和心肌病变，心功能下降，在低血糖、服用β受体阻滞药、补液等因素诱发下，易发生心力衰竭。

另外CAN患者心血管系统稳定性差，手术过程中易发生意外。研究发现，糖尿病CAN患者手术时更需要升压药的支持，因其正常的缩血管和心动过速等自主神经反应不能完全代偿麻醉药引起的扩血管作用。Kitamura等也证实，CAN与手术过程中的反应性低体温有关系，后者可导致严重的并发症，如降低药物代谢效率并损害伤口愈合。还有研究发现，在一些合并自主神经病变的糖尿病患者中，低氧驱动的通气增加作用明显下降。因此，糖尿病患者手术前应该做心血管神经功能方面的检查，以及早发现有手术并发症危险性的患者。

③无症状性心肌缺血和无痛性心肌梗死：糖尿病CAN患者由于心脏传入神经受损，因此当发生心肌缺血乃至心肌梗死时可无胸痛症状。研究发现糖尿病CAN患者的无症状性心肌缺血的发生率为64．7%，无CAN的糖尿病患者仅为4．1%。还有研究发现与对照组相比，糖尿病患者ST段压低出现时间早，但心绞痛感觉阈值平均延迟86s；乏式动作时心率反应低于正常，深呼吸时心率反应异常且心绞痛感觉阈值明显延迟；自主神经功能试验均异常。

由于患者对缺血性疼痛的感觉下降，影响了对心肌缺血或梗死的及时识别，甚至延误治疗。不能解释的疲乏、迷糊、倦怠、水肿、恶心和呕吐、出汗、心律失常、咳嗽、咳血痰或呼吸困难均提示糖尿病患者有无痛性心肌梗死的可能性。合并CAN的糖尿病患者也可以发生痛性心肌梗死。

糖尿病患者合并心肌梗死预后差，急性期病死率高，心律失常、猝死、心力衰竭的发生率均明显高于非糖尿病对照者，这些均与CAN有关。另外，糖尿病CAN患者发生心肌梗死时血糖控制更重要，也更困难。发病时血糖愈高，预后愈差；CAN患者易发生无症状性低血糖，而低血糖又是心肌梗死的诱因或加重病情的因素，因而需要对这些患者加强血糖监测。

④心脏去神经支配综合征：不均一的心肌去交感神经使糖尿病复杂化，也是糖尿病患者发生猝死的原因之一。Schmid等采用交感神经递质类似物［11　C］氢化肾上腺素（［11　C］HED）核素照相来了解心肌交感神经去神经化，发现非糖尿病大鼠的远端和近端心肌的［11　C］HED和去甲肾上腺素含量没有差别，而链佐星诱导的糖尿病大鼠6个月后心肌近端［11　C］HED含量下降9%，而远端心肌下降33%，神经生长因子蛋白含量在左心室近端心肌下降52%，远端心肌则下降82%。研究提示，糖尿病大鼠存在不均一的心肌交感神经去神经化，且远端病变更严重，心肌局部的神经生长因子蛋白含量下降在心肌去交感神经化中起一定作用。Stevens等报道，轻度神经病变患者D示踪剂缺陷仅仅见于左心室远侧壁，而在严重的神经病变患者中这种缺陷扩展到远端和近端的前侧壁和侧壁。另外，在严重糖尿病CAN患者的心肌远端［11　C］HED潴留下降33%；而无CAN的糖尿病患者则仅下降21%。糖尿病可引起左心室交感神经紊乱，表现为近端活性过强而远端则去神经化，导致心肌电生理不稳定从而威胁生命。这也可以解释β受体阻滞药在这些患者中的心脏保护作用。

心脏交感神经在调节心肌血液灌注中起着重要作用。Carli等研究发现，正常对照者充血时血流增加要比糖尿病患者更加显著；而合并交感神经功能障碍（SND）的糖尿病患者冷加压试验引起的血流增加要明显低于无SND的糖尿病患者和正常对照者，受试者对冷的血流反应与心肌摄入［11　C］HED量明显相关；糖尿病患者中血流介导的支气管动脉扩张也受损。研究认为，糖尿病自主神经病变与患者冠状动脉阻力血管对交感神经刺激产生的扩张反应受损有关。

一些糖尿病患者当心率固定在80～90／min时，对轻度活动、应激或睡眠无反应，可以解释为这些患者的心脏已不受神经支配。心脏去神经支配为糖尿病患者发生无痛性心肌梗死的原因之一。一些糖尿病患者在失去神经支配后对肾上腺素过于敏感乃至猝死。例如当CAN患者发生低血糖时，血清肾上腺素水平上升与正常人相同，但心率增快超过正常人；另外病程长的糖尿病患者与正常人相比，对静脉滴注的儿茶酚胺敏感性增加，另一种解释是自主神经系统拮抗机制受损，即对肾上腺素反应过度是由于缺乏对心脏副交感神经的拮抗。

⑤直立性低血压：糖尿病患者直立性低血压症状可时轻时重，轻者可无症状，即使同一患者，不同时期甚至一天中不同时间其症状及血压变化也可不一致。一般而言，糖尿病患者以上午直立性血压下降及低血压症状最明显，下午的临床表现则相对要轻，晚上则更轻，许多患者可以仅表现为早晨的直立性低血压。多数患者由卧位变立位时的即刻血压下降最明显，但也有患者在站立后几分钟甚至十几分钟血压才达最低点。

通常认为，CAN先表现为副交感神经病变，而直立性低血压则为晚期的交感神经病变表现。但有研究亦指出，病程短（＜5年）的老年糖尿病患者可在无其他糖尿病并发症之前，先有直立性低血压表现，交感神经病变可先于副交感神经病变，且这些患者中直立性低血压的发生率相对较高。

⑥Q－T间期延长：CAN可导致患者发生严重心律失常和猝死。研究发现糖尿病患者无论其有无CAN，其Q－T间期校正值（QTc）均明显较正常对照组延长。有一项以上心脏自主神经功能试验异常者较对照组有更长的QTc，且QTc延长的发生率随着心血管自主神经功能试验异常指标的增加。Pourmoghaddas等研究发现，糖尿病患者中QTc间期延长的发生率为8%，而对照组为2%；有一半的糖尿病患者存在自主神经功能试验异常，其中副交感神经功能异常的发生率是对照组的9倍，发生猝死的危险性大大增加。另有研究发现，CAN严重程度与QTc间期延长程度明显相关。

最近Takebayashi等发现，2型糖尿病患者的QTd（QT离散度）较正常对照组明显增加，且反映心脏副交感神经功能的指标即心率变异频域中高频成分对数值（log　HF）和收缩压与QTd独立相关。

许多研究均证实，糖尿病患者尤其是合并心肌梗死的患者其室性心律失常、心力衰竭和猝死的发生率明显高于非糖尿病对照者，这与Q－T间期延长及自主神经功能的失衡有一定关系。

（2）CAN的诊断：CAN常见于糖尿病病程长、并发症多的患者，临床表现隐匿，缺乏特异性，易被其他并存症的表现所掩盖，而CAN又使这些并发症表现的更为复杂，处理上更困难。因此，如不进行一系列的心脏自主神经功能试验，临床上易漏诊，而另一方面如不考虑到自主神经病变乃至糖尿病的复杂性，也易误治。近20年来，已开展了多种方法来诊断CAN，这些方法大多是无创伤性的功能试验，且能进行定量测试。Ewing于1986年报道的5种心血管自主神经功能试验，目前已得到学术界的广泛肯定和应用。

①R－R间距变异：常用的测定R－R间距变异的方法为每分钟6次深呼吸时观察心电图上R－R间距分别换算出心率，并计算心率差。60岁以下正常人每分钟心率差≥15次，11～14次为可疑，≤10次为异常。还可通过测量平静呼吸时R－R间距标准差来反映自主神经功能，标准差愈小说明心率变异愈小，心脏副交感神经系统过度兴奋，与心脏死亡率增加有关。用R－R间距变异作为诊断指标应注意影响因素，老年、有否冠状动脉病变、进食、呼吸频率、体位、血容量变化、吸烟、肥胖程度、咖啡及一些药物等均可影响心率变异。血游离脂肪酸（FFA）浓度增加可降低健康人心率变异。

动态心电图的广泛使用使心率变异的研究更加深入，由过去的一段心电图来分析患者呼吸时心率改变发展为利用心电监测来进行频域分析。一般认为，迷走神经兴奋一般以高频（HF）来反映，低频（LF）则反映交感神经活动，LF／HF则代表交感与迷走的平衡状态。

②乏式动作：乏式动作是指在特定时间内用最大力量吹气。乏式动作反应指数即乏式动作后最大的R－R间距与乏式动作时最小R－R间距之比值，此值＞1．21为正常，1．11～1．12为临界值，＜1．10为异常。乏式动作反应指数是一个简单的、可重复的指标。通常认为，该指数下降提示副交感神经受损。需注意的是，心脏、血管神经张力下降及压力受体敏感性下降都可降低乏式动作反应指数。在反映自主神经病变方面，R－R间距变异较乏式动作反应指数更敏感，当自足神经病变严重时，以乏式动作反应指数异常更明显。

③体位试验：最常用于诊断CAN的体位试验为观察卧位变立位时的心率和血压变化。常用的反映卧位变立位后心率变化的两项指标为卧立位心率差和30／15比值。立卧位心率差＞15／min为正常，11～14／min为临界值，＜10／min为明显异常。卧位起立后第30次与第15次R－R间距值比值即30／15比值，＞1．04为正常，1．01～1．03为临界值，＜1．00为异常。严重直立性低血压患者由卧位变坐位时血压已明显下降即可作出诊断。

④紧握试验：肌肉用力活动时，例如持续握拳，可引起心率增快和血压上升。此试验主要反映心血管交感神经功能。试验时，舒张压上升＞2kPa（15mmHg）为正常，1．3～2kPa（10～15mmHg）为临界值，＜1．3kPa（10mmHg）为异常。

⑤血浆儿茶酚胺含量检测：病程长的糖尿病患者及合并CAN的糖尿病患者血浆中去甲肾上腺素含量下降，如无应激、低血容量等影响因素，测定血去甲肾上腺素可帮助诊断CAN。

由于一种功能试验往往敏感性高而特异性不强，或特异性强而敏感性差，且易受一些因素干扰，目前常用一组多种试验来测试心血管自主神经功能。

（3）CAN的预后：仅有自主神经功能试验异常而无症状的糖尿病CAN患者，预后不良。严重自主神经病变患者预后更差，Ewing报道50%的患者于2．5年内死亡。肾病为这些患者的主要死亡原因，其次是心、脑血管疾病。

迄今的有关糖尿病CAN的研究在某些方面已经得到共识，如自主神经病变可能在糖尿病确诊时已经存在，CAN的发病及进展与糖尿病类型和是否急性起病有关，高血糖在CAN发生、发展中起着重要的作用，加强治疗可以延缓自主神经病变的发展，使用自主神经功能试验可以发现早期的亚临床自主神经病变，与交感神经损害有关的自主神经病变属于相对晚期的糖尿病并发症，CAN增加了糖尿病患者的死亡率等。但在糖尿病CAN的发病机制以及治疗方面，研究进展缓慢。