糖尿病性脑病变

糖尿病性脑病有多方面的改变，不仅包括各种代谢因素引起的中枢神经系统功能、结构异常和微循环改变，也包括动脉粥样硬化所致的大、小血管病变。急性代谢紊乱引起糖尿病酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷，病理可见脑细胞脱水、脑水肿等改变；慢性代谢紊乱多见于病程长、血糖控制不佳的中老年患者，常见抑郁、焦虑、神经衰弱症候群，有的出现认知、智能障碍；糖尿病易合并缺血性脑血管病，如多发性脑梗死、腔隙性脑梗死、暂时性脑缺血发作、脑供血不足等，糖尿病合并脑出血病例也较常见。这是因为糖尿病及其所伴发的内皮损伤、血液流变学异常、高血压和脂代谢紊乱等均是脑血管意外的危险因素，所以其大大加快了动脉粥样硬化的进程，糖尿病可使脑梗死提前出现10～20年，增加其发病机会2～4倍，且病变往往比无糖尿病者更加广泛、严重，预后更差。

【发病机制】　糖尿病脑病的发病机制目前还没有完全明确，但已发现糖尿病脑病与大脑缺血、氧化应激、非酶性蛋白糖基化、胰岛素的副作用以及钙离子稳态的改变等有关。

1．脑血管改变　关于糖尿病对脑血流量影响的报道不尽相同，一般认为脑血流量下降，但是某些区域的脑血流量可能增加。糖尿病时大脑大小血管内皮功能和血小板凝聚功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆黏稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症。有实验发现，糖尿病血小板聚集功能及纤维蛋白A和D二聚体的增加与中风没有明显的关系，但是纤溶活性下降是糖尿病中风患者的一个普遍现象。最近发现糖尿病状态还可以改变来源于内皮和神经元的一氧化氮（NO）水平，神经元NO能够损害局部缺血的大脑，而内皮源性NO却是有益的，可以改变大脑对于局部缺血的易损性。另有研究发现，糖尿病脑血管的通透性明显增加，但是脑血流量和脑血管表面积明显减少。

糖尿病还能影响血－脑脊液屏障，表现为以下几方面：①血－脑脊液屏障的完整性被破坏。血－脑脊液屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病及其相关并发症可以破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。②对血－脑脊液屏障通透性的影响。关于这方面有着不同的报道。有报道指出糖尿病血－脑脊液屏障的通透性增加，尤其是短期糖尿病动物模型；还有报道观察发现，长期糖尿病大鼠的血－脑脊液屏障对白蛋白的通透性在经过胰岛素治疗后可以恢复正常。此结果的不同可能与研究所采用的方法及糖尿病病程长短的不同有关。目前有观点认为，血视网膜屏障与血－脑脊液屏障的结构有一定的相似性，因此，糖尿病导致的两者的病理改变可能也有一定相似性，此观点有待今后进一步研究。

2．氧化应激和非酶性蛋白糖基化　氧化应激增多已经被认为是糖尿病的发病机制之一，而氧化应激的作用过程与蛋白糖基化密不可分，两者相互协同导致了糖尿病并发症的恶化。糖尿病高血糖导致糖基化终末产物（AGEs）的形成增多，AGEs作为一种生物效应分子，通过广泛的化学、细胞和组织效应不仅介导糖尿病并发症的发生，还扩大了老化的相关性改变。

AGEs在血管壁的堆积可干扰内皮源性NO的合成及其血管扩张作用，且不管是细胞内还是细胞外堆积的AGEs对于动脉粥样硬化的损伤都有着积极的促进作用。目前发现即使在正常血糖情况下，AGEs的堆积在AGEs启动和加速动脉粥样硬化方面起着重要的作用。糖基化反应经常伴随着氧化反应，在糖尿病状态下低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰（oxLDL）减弱了其被受体的识别，继而减少了LDL的清除，导致血LDL水平升高。总之，氧化应激及AGEs的形成导致了糖尿病慢性并发症的发生，包括糖尿病性脑血管损伤及认知障碍。

3．胰岛素的不良反应　最近资料指出胰岛素本身也是导致年龄相关性记忆减退和糖尿病脑病的发病机制之一。近来在大脑中发现胰岛素及其受体，胰岛素在这些区域的生理功能还不十分清楚，但是胰岛素确实能在某种程度上影响大脑对葡萄糖的利用，就像胰岛素在外周的作用一样。另一方面胰岛素可以通过血－脑脊液屏障，其受体广泛分布于脑组织，并且主要集中在部分大脑区域，包括嗅球、边缘系统、下丘脑和海马，胰岛素本身主要集中在下丘脑和嗅球。大脑的某些区域还可以产生胰岛素。胰岛素受体主要存在于神经元中，细胞体和突触中含有大量胰岛素受体蛋白。胰岛素及其受体主要对一些特定的行为起到调节作用，比如进食行为和学习记忆。因此，糖尿病导致胰岛素敏感性及其受体的紊乱将对认知功能起着不良影响，但是其具体的机制目前尚不清楚。

4．钙稳态的破坏　糖尿病及其并发症可以通过损害神经元Ca2＋的稳态，使神经发生退行性改变，最终导致神经元功能障碍和细胞死亡，从而出现认知功能障碍。

糖尿病患者Ca2＋大量内流的机制很多，主要有以下两种：①钙通道兴奋性增强。钙通道的兴奋是由G蛋白的活化来介导的。糖尿病可导致G蛋白活性下降，从而使G蛋白对钙通道的调节作用减弱。②Ca2＋－Mg2＋－ATP酶是细胞内Ca2＋浓度的重要调节剂，而在糖尿病性神经病变患者中Ca2＋－Mg2＋－ATP酶活性显著异常。这两方面的异常最后都可导致Ca2＋稳态的破坏。

Ca2＋内流可激活磷脂酶，阻止线粒体电子传递，并且释放自由基。研究发现，在Ca2＋超负荷和反应性自由基产生的情况下，线粒体膜内外的结合点形成了线粒体通透性转运（MPT）孔，从而使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子（AIF）进入细胞液，激活蛋白水解酶caspase，导致神经元DNA断裂和细胞凋亡；同时MPT可阻滞ATP合成，增加ATP的水解，另外caspase也可激活多－ADP核糖多聚酶（PARP），过量的PARP进一步消耗ATP，导致细胞死亡。

关于糖尿病脑病的发病机制仍有许多不明确的地方，除上述的几种机制外可能还有其他的致病机制，有待进一步研究明确。Biessels等认为，缺血、氧化应激、非酶性蛋白糖基化和胰岛素副作用中最后都是通过损害神经元Ca2＋稳态导致神经退行性改变，最终导致糖尿病性认知功能障碍，但是其具体机制目前尚不明确。

【中枢神经系统的病理生理改变】　早期尸检资料已显示，糖尿病患者的脑组织中存在弥散的血管病变和缺血改变。随着CT和磁共振等神经显像技术的临床应用，糖尿病患者脑组织改变的特征更加明确。与同年龄对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩，表现为脑沟回增宽，脑室增大；而磁共振则显示糖尿病患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关。糖尿病可导致中枢神经系统电生理方面发生改变。无论是1型还是2型糖尿病患者，都出现神经诱发电位的潜伏期延长，其中视觉和听觉的改变更为显著，听觉诱发电位的潜伏期延长，视觉诱发电位的P100波的潜伏期也延长，并且其延长程度与糖尿病持续时间及糖化血红蛋白HbA1c水平呈正相关，胰岛素强化治疗可以缓解这种变化。除脑的形态学和神经电位改变外，对糖尿病模型研究发现脑神经细胞亦存在分子水平的改变。Baydas等报道，链佐星诱导的糖尿病大鼠的海马和皮质神经细胞中黏附分子表达增高，此与大鼠的记忆和学习缺陷有关；而Klein和Waxman则详细分析了糖尿病时神经元的分子改变，认为神经元基因表达的改变可能是糖尿病脑病发病的新机制。

【临床表现】　糖尿病脑病以获得性认知和行为缺陷为特征。认知缺陷可同时发生于1型和2型糖尿病患者，影响患者的学习、记忆以及复杂的信息处理过程。成年人1型糖尿病常表现为轻、中度认知功能下降，重度者相对少见，而且认知能力缺陷的形式各家报道不一，此可能与认知障碍的程度、研究人群以及血糖控制程度不同等因素有关。2型糖尿病患者亦存在轻、中度认知能力下降，主要表现为语言、记忆和复杂信息处理能力下降，而基本注意过程、运动反应时间及瞬间记忆似乎相对影响较少。2型糖尿病患者中，此认知缺陷的发生与高血糖、高血脂等因素有关，而与低血糖关系不大；糖耐量异常及新发现的糖尿病患者中也存在认知缺陷为此推论的佐证。60岁以下患者常呈轻度认知缺陷，一般对日常生活无明显影响。而老年患者中，认知损害明显，流行病学研究表明老年糖尿病患者出现痴呆的危险性比正常对照组增加2倍。糖尿病脑病的神经生理学和神经放射影像学的特点与大脑老化十分相似，这些发现暗示了糖尿病脑病在许多方面反映了一个大脑加速老化的过程。