糖尿病性神经病变的治疗

糖尿病性神经病变是一种逐渐发生和加重的慢性疾病，一旦发生将给患者带来很大痛苦。所以糖尿病性神经病变的一级预防非常重要。重点预防人群是在糖尿病或IGT，甚至血糖正常但有高血压、高脂血症、高胰岛素血症、肥胖伴有遗传家族史的高危人群。预防措施：合理的饮食控制和运动是基础，必要时辅以药物等措施以控制体重、血压、血脂等慢性代谢紊乱；血糖的良好、稳定控制和糖尿病急性代谢紊乱的避免是中心环节；另外，均衡的维生素摄入和足部、肢体的专业保健等也是必需的。

糖尿病性神经病变的预后并不十分严重，一般来说糖尿病周围神经病变的预后较好，而中枢神经并发症如脑血管病则预后不佳。无论哪种类型，糖尿病性神经病变一旦诊断，即应立即治疗。

（一）控制血糖

由于高血糖与糖尿病性神经病变有关，因而良好地控制血糖是预防神经病变并发症的基本措施。为了探讨血糖控制与糖尿病长期并发症发生率的密切关系，美国组织了一个多单位协作的大规模临床试验，研究结果不久前已揭晓。该研究将1　441例IDDM患者随机分为强化治疗组和常规治疗组。前者采用胰岛素泵或每天给予3次或3次以上胰岛素，后者每天只给1～2次胰岛素，随访6．5年。结果表明，强化治疗组神经病变发生率较常规治疗组降低60%，视网膜病变和肾脏病变也相应降低。主要不良反应是强化治疗使严重低血糖反应发生率增加2～3倍。由此可见，良好地控制血糖能降低糖尿病性神经病变等发生率，但严重低血糖又使得神经病变的防治不能单纯依赖于强化治疗，还应辅以针对性药物治疗。糖尿病控制与并发症试验（DCCT）和英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均已证实，严格的血糖控制可减少糖尿病性神经病变的发生，并防止其进一步进展。

对1型糖尿病患者毫无疑问应当应用胰岛素强化疗法控制血糖。对于2型糖尿病患者，经饮食、运动及口服降糖药物不能满意控制血糖的，应尽早应用胰岛素。在发生急性进展性神经病变时，也需应用胰岛素治疗。

（二）醛糖还原酶抑制药（ARIS）

醛糖还原酶是介导葡萄糖转化为山梨醇和果糖的主要酶，所以从理论上讲，醛糖还原酶抑制药（ARIS）对醛糖还原酶有很强的抑制作用。它具有降低红细胞内山梨醇浓度，从而改善神经传导的作用。多年来，有许多学者致力于ARIS治疗糖尿病性神经病变的研究。

索比尼尔（sorbinil）是ARIS口服制剂，动物实验证实，该药可降低糖尿病大鼠神经组织中山梨醇和果糖浓度，减少肌醇耗竭，改善神经传导功能。一些临床试验也表明，口服索比尼尔后，糖尿病病人的神经症状得到不同程度改善，神经传导速度较前改善。但另外一些报告却提出，虽然以索比尼尔为代表的ARIS可以抑制山梨醇旁路代谢，但在那些已经出现脱髓鞘改变的病人，它是没有疗效的，也有一些临床报道索比尼尔并不能改善糖尿病性神经病变。

阿司他丁（alrestatin）和索比尼尔是较早进行临床试验的ARIS类药物，但因效价不强和严重的变态反应，现已较少使用。目前临床研究较多的ARIS类药物是托瑞司他（tolrestat）。动物实验证实，该药对醛糖还原酶有很强的抑制作用。临床使用也可使轻中度糖尿病性神经病变患者的主观症状和客观检查如心血管反射、震动感觉阈等得到改善，主要不良反应是转氨酶升高。Tsai等认为，托瑞司他是目前惟一值得做进一步临床试验的ARIS类药物。

Hotta报道了5　249例应用依帕司他（epalrestat）治疗的神经病变患者，发现其对肢体疼痛、麻木、发冷等症状的改善率为75%，运动神经和感觉神经传导速度波幅的改善率为36%。另外也有一些关于托瑞司他、ONO－2235及salindac等临床有效的报道。国内毛晓明等报道中药水飞蓟和槐米中黄酮提取物水飞蓟宾和槲皮素在体外对醛糖还原酶有抑制作用，但体内试验对STZ诱发的糖尿病大鼠坐骨神经和晶体的肌醇含量无明显改善作用。此外，某些中成药如八味地黄丸对醛糖还原酶也有抑制作用。总而言之，ARIS药物的确切疗效尚未十分清晰。

（三）神经节苷脂

神经节苷脂（gangliosides）是神经系统糖脂的重要组成成分，它可以增强Na＋－K＋－ATP酶、腺苷环化酶和磷酸二酯酶的活性，增加Na＋依赖的肌醇摄入，同时可以改变肌肉接头的结构而利于神经组织再生。在周围组织，神经节苷脂能促进外伤性及中毒性神经病变恢复，减轻急性缺氧引起的神经功能损伤。外源性给予神经节苷脂治疗能增加多种实验性糖尿病大鼠的神经传导速度，改善轴索形态，这些作用与其恢复低下的Na＋－K＋－ATP酶活性有关。用电子探针微分析法测定神经轴浆离子成分时发现，糖尿病大鼠K＋和Cl－降低，神经节苷脂治疗可使之有所恢复，但对Na＋影响不一。神经节苷脂治疗不能纠正糖尿病神经中已升高的山梨醇和果糖浓度以及已降低的肌醇浓度，提示神经节苷脂对多元醇代谢紊乱引起的糖尿病性神经病变通常是无效的，此时宜采用ARIS类药物。WHOPNTF于1980－1985年研究了gronassial治疗糖尿病性多神经病变的作用，其中作为组员之一的上海医科大学神经病研究所观察了63例神经病变患者，应用gronassial（40mg，每周5次肌内注射）7周后患者的疼痛和感觉障碍改善率为70．4%，对照组改善率为54．8%，用药后右拇指震动觉较前明显好转，但治疗后右腓总神经感觉传导速度、电位振幅、电位时程、潜伏期变化不明显。Crepaldi等国外学者的研究也认为神经节苷脂可以明显改善神经病变症状、体征和电生理指标。现一般认为神经节苷脂在治疗糖尿病多发性神经病变中能发挥一定的治疗作用。

（四）肌醇

肌醇是由葡萄糖合成的一种糖酶，是合成神经髓鞘的重要成分，同时其分解产物二酰甘油及肌醇三磷酸酯与Na＋－K＋－ATP酶的活性有关。糖尿病性神经病变产生机制之一的肌醇耗竭假说，即是补充肌醇治疗糖尿病性神经病变的依据。早期有人报道给患者和糖尿病大鼠食用富含肌醇的食物后出现神经形态学和电生理学的改善，但近年来大多数的文章报道其疗效并非理想，与理论上有一定距离。其一般用量为2～3g／d，服用4～6个月。

（五）微循环改善药

在临床上应用广泛，药物繁多。主要包括血管扩张药和解聚、抗凝、溶栓类制剂。前者常用药物为前列腺素E（100～200μg／d，连续2～4周）、钙离子拮抗药（尼莫地平，30～60mg／d）和山莨菪碱。后者包括蝮蛇抗酸酶（0．5U／d，连续2周）、降纤酶、肠溶阿司匹林、双嘧达莫、己酮可可碱等。中药银杏叶、川芎、丹参、红花等也可以归入此类。

1．前列腺素E1（PGE1）脂质胶囊　PGE1对治疗外周阻塞性血管疾病有效，但对糖尿病性周围神经病变疗效不肯定。Toyota等最近研制一种新型PGE1脂质胶囊制剂，给药后聚积在血管部位发挥局部作用。他们将364例有神经病变或有下肢溃疡的糖尿病患者随机分为脂质PGE1治疗组（10mg／d）、PGE1治疗组（40mg／d）和安慰剂组，静脉注射或滴注给药，治疗4周，临床症状改善在脂质PGE1组为61．6%，PGE1组为37%，而安慰剂组为30%。脂质PGE1组与后二者相比均有统计学差异。同时，脂质PGE1治疗组患者用药后运动神经传导速度加快，不良反应亦较少。游离PGE1治疗组有较多患者出现局部不良反应。

2．血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）　动物实验证明，ACEI可抑制血管紧张素Ⅱ受体（AT）－Ⅱ的产生，降低周围血管阻力，增加神经血流，改善神经传导速度。卡托普利可通过抗脂质过氧化，降低神经组织中AGEs的含量，增加神经组织中AMP生成，改善神经血流灌注，从而改善神经结构和功能。

3．钙拮抗药　使用钙拮抗药治疗糖尿病性神经病变是近期糖尿病治疗学上的重要进展。其中以尼莫地平（nimodipine）的研究较深入。在STZ诱发的糖尿病大鼠，尼莫地平不仅对神经病变的发生有预防作用，还可使已经发生的神经病变有所改善。尼莫地平防治糖尿病性神经病变可能与下列机制有关：①增加神经血流量，改善神经缺血缺氧。Kappelle等最近发现，给自发性糖尿病大鼠腹腔注射尼莫地平20mg／kg，2d1次，共6周，可使糖尿病大鼠感觉及运动神经传导速度和坐骨神经血流量明显提高。回归分析显示神经传导速度和神经血流量改善有明显相关性，而尼莫地平对非糖尿病大鼠神经血流量和神经传导速度均无影响。发生糖尿病时，钙介导的血管收缩反应明显亢进。②增加神经内毛细血管密度，促进微血管生长。③改善神经突触前肾上腺素能反应。自发性糖尿病大鼠坐骨神经的血管神经丛对酪胺的反应（反映突触前反应性）降低，尼莫地平可使之恢复。但对反映突触后功能的去氧肾上腺素（phenylephedrine）反应降低无影响。④直接的神经保护作用，主要依赖于特异性阻滞神经钙内流。目前正在进行尼莫地平治疗糖尿病性神经病变的临床试验。

（六）甲钴胺

甲钴胺是维生素B12的衍生物，是蛋氨酸合成酶的辅酶，外源性给药后可直接作用于神经细胞，刺激施万细胞膜的细胞蛋白和核酸、脂质的合成，从而修复受损的神经组织，促进髓鞘形成和轴突再生。经1997年上海多中心临床研究协作组证实，其疗效确切，尤其对临床症状改善非常有效。国内产品为弥可保（1．5mg／d口服，或500μg／d肌内注射，连续4～8周）。

（七）糖尿病高凝状态的治疗

1．针对内源性凝血系统的治疗　可以通过戒烟、运动、控制血糖，以及降低凝血酶原合成药物的使用，包括噻氯匹定、己酮可可碱、同化类激素和贝特类药物等以降低凝血活性。研究显示，运动可以降低T2DM及肥胖患者血浆凝血因子Ⅱ及Ⅶ和凝血酶原的浓度。给予胰岛素强化治疗后血糖水平得到控制，能够产生诸多有益的影响，如血浆AT－Ⅲ和蛋白酶C浓度增加，活性改善；血浆因子Ⅶ及凝血酶原、凝血因子Ⅰ减少，vWf的活性降低等。贝特类药物能降低Ⅶ因子－磷脂复合物、凝血因子Ⅱ及凝血因子Ⅰ等促凝血因子浓度。此外，通过激活转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR－α），还可以降低血清凝血因子Ⅰ水平。

2．针对纤溶系统的治疗　由于PAI－1是纤溶系统的主要抑制因素，所以降低PAI－1以减少纤溶抑制是一种非常有效的治疗手段。

（1）运动、节食与减轻体重：大量研究显示，运动能提高血浆纤溶活性，这是由于血管内皮释放的纤溶酶原活化因子增加。许多学者发现，血浆PAI－1水平与内脏性肥胖及体重指数（BMI）相关，体重减轻伴随着血浆PAI－1水平的降低。研究发现，低葡萄糖指数（GI）饮食组患者PAI－1活性可降低54%，而高GI饮食组无变化。此外，食物中增加可溶性的食物纤维也能够降低PAI－1的活性。

（2）口服降糖药：诸多研究显示，二甲双胍能增加冠心病、T2DM、非糖尿病肥胖患者的纤溶活性，具有心血管保护作用。二甲双胍预防肥胖风险研究（BIGPRO）发现，此类药物可以使患者血浆PAI－1水平和活性降低30%～40%。还有研究也认为，纤溶活性的改善与二甲双胍降低PAI－1水平及活性有关。此外，二甲双胍还能降低脂蛋白α水平，从而间接减少动脉血栓的发生。T2DM患者往往存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症，噻唑烷二酮类药物能够有效地改善胰岛素抵抗，抑制PAI－1的产生，改善血管内皮细胞功能，降低T2DM患者的心血管风险。磺脲类药物对PAI－1的影响缺乏有说服力的依据。至于其他口服降糖药对PAI－1的作用，尚待进一步探讨。

（3）其他药物：现有资料显示，贝特类、他汀类调脂药物可以通过降低血浆三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、极低密度脂蛋白（VLDL），升高高密度脂蛋白（HDL），使PAI－1水平下降。TGF－β可以促进PAI－1的表达，而吉非贝齐能够有效地降低PAI－1基础表达量的23%和TGF－β诱导表达量的52%。此外，普伐他汀也可以有效改善血脂代谢，降低PAI－1水平。近年来逐渐认识到，肾素－血管紧张素参与了纤溶平衡的调节。血管紧张素Ⅱ呈浓度依赖性地诱导内皮细胞合成PAI－1。血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）可减少血管内皮细胞PAI地表达。心血管事件预防评估研究证实，ACEI具有心脏保护作用，这与其降低血浆PAI－1水平有关。

3．针对血小板的治疗　直接针对血小板过高活性的治疗能够显著降低糖尿病患者心血管事件的风险。多项研究显示，阿司匹林能够给高心血管疾病风险的糖尿病患者带来诸多益处。阿司匹林通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸代谢，减少TXA2的生成而发挥抗血小板聚集作用。每天小剂量的阿司匹林（81～325mg／d）能使血小板前列腺素合成酶永久性失活。

研究显示，GpⅡb／Ⅲa血小板受体参与了动脉血栓形成和视网膜微血管病变。噻吩吡啶衍生物clopidrogel和噻氯匹定可以通过旁路而非花生四烯酸－血栓素路径，阻止GpⅡb／Ⅲa受体的活化及凝血因子Ⅰ与受体复合物的结合，作用持续至血小板终生，从而有效地抑制血小板功能。

当然，正常血糖的恢复也是影响血小板功能的主要机制之一。有学者在口服降糖药对血小板功能的影响方面进行了研究并发现，格列本脲、格列齐特或是二甲双胍可以抑制血小板聚集。但是也有学者认为，这一作用缘于血糖的改善，而非药物的直接作用。体内和体外研究都已证实，胰岛素能够抑制血小板释放TXA2，并且降低血小板对促凝物质的敏感性。值得注意的是，如果胰岛素使用不当导致低血糖，肾上腺素的释放增加反而会使血小板的敏感性升高。

综上所述，糖尿病患者由于内源性凝血系统的活化、纤溶活性的降低或是血小板功能的改变导致高凝状态，通过运动、节食与减轻体重，使用二甲双胍、噻唑烷二酮类药物，强化血糖控制，以及调脂药、ACEI和抗血小板活性药物的使用，使之得以改善。进一步深入认识糖尿病患者的高凝状态并加强治疗，对于降低糖尿病患者心血管事件具有十分重要的临床意义。

（八）其他药物

1．抗氧化剂　α－脂肪酸（1，2－二磷酸－3－戊酸），是辛酸衍生物，在丙酮酸脱氢酶复合物中作为天然的辅助因子，它可与脂酰基结合，将上述复合物中一部分转变为硫辛酸，不断地提供与补充硫基氧化调节剂，改善糖尿病性神经病变的病情。

2．抗糖化药　常用药物氨基胍，通过抑制周围神经内糖基化终末产物（AGEs）生成，改善神经传导速度，减轻神经轴突萎缩变性。其他抗糖化剂有黄岑苷、槲皮素、醋柳酸等。

3．自由基清除药　超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）。GSH是重要的自由基清除剂，可直接使自由基还原或促进超氧化物歧化酶合成。高糖可使组织GSH代谢异常，导致GSH依赖性H2O2降解机制受到损害，从而使神经组织等更易受到损伤。给STZ诱发的糖尿病大鼠静脉注射GSH　200mg／kg，每周2次，从第1周开始到第10周，能部分预防糖尿病性神经病变的发生，而较迟治疗对已有的神经病变治疗价值有限。自由基清除剂可减轻周围神经的自由基损伤，预防糖尿病大鼠神经病变的发生。脂质清除剂如维生素E具有抗脂质氧化及还原糖化蛋白的作用，有助于神经病变的改善。普罗布考（probucol）具有高度亲脂性，能抑制LDL的过氧化，也可试用。其他抗氧化剂有烟酰胺及中药黄芪、人参皂苷、五味子等。

4．神经生长因子（NGF）　动物实验显示，糖尿病大鼠的血浆及神经节中NGF的含量下降，补充外源性的NGF有利于神经轴索的修复和再生。动物实验证实，应用外源性神经生长因子可显著改善坐骨神经内NGF的水平，其神经传导速度也明显加快。NGF降低在糖尿病性神经病变发生中起一定作用。Apfel等报道外源性给予NGF能预防STZ诱发的糖尿病大鼠感觉神经病变时行为和生化改变。给糖尿病大鼠皮下注射人类重组NGF　3～5mg／kg，每周3次，连用11～14周，可预防尾部皮肤痛阈的提高，并使颈背根神经节中P物质和降钙素基因相关肽（CGRP）的水平下降恢复到正常以上。

5．γ－亚麻酸（GLA）　是一种必需脂肪酸，是神经元膜磷脂的重要成分。有利于神经细胞膜的完整性，并且作为PGE形成的底物，改善神经血流供应。

6．磷酸二脂酶抑制药　cilostazol能够增加神经内膜的血流量，提高神经细胞膜Na＋－K＋－ATP酶的活性，改善实验动物糖尿病鼠的神经传导速度。用量：10mg／（kg·d）。

7．丙种球蛋白　对于抗神经元的自身抗体免疫反应性神经病变者疗效好，必要时可与皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤等合用。

8．其他　胡顺金报道用藻酸双酯钠治疗30例糖尿病周围神经病变患者，以维生素B1和（或）阿司匹林治疗作为对照组。藻酸双酯钠治疗组症状、浅感觉和肌腱反射改善明显快于对照组，总有效率（97%）亦高于对照组（80%）。Kawagishi报道新型胃肠道动力药西沙必利（cisapride）对糖尿病性胃肠道自主神经病变也有效，可缩短患者胃排空时间。此外，抗抑郁药丙米嗪和维生素B6等对糖尿病性神经病变也可能有一定疗效。

总之，目前治疗糖尿病性神经病变的药物多种多样，疗效不一，其中可能以尼莫地平和神经生长因子较有前途。尼莫地平对糖尿病性神经病变的多个发病环节均有一定作用，除有早期预防作用外，对已有的神经病变亦有缓解甚至逆转作用。此外，该药对糖尿病的其他并发症诸如晶体和肾脏病变也有一定疗效。

（九）对症处理

1．疼痛　疼痛的药物治疗可分为两大类：其一为针对神经病变发病机制的药物，另一类为针对疼痛发生机制的治疗药物（镇痛药）。现简介如下。

（1）三环类抗抑郁药（TCAs）：TCAs仍是治疗神经性疼痛的一线药物。该类药的作用机制不十分清楚，可能通过作用于钠离子通道和N－甲基－D－天门冬氨酸受体而抑制神经突触对去甲肾上腺素和5－羟色胺的再摄取，提高疼痛的阈值而起止痛作用，并能阻止受损神经发放神经冲动，故具有较强的止痛效果。常用的有阿米替林、丙米嗪、去甲替林，对痛性神经病变有一定疗效。嗜睡是其最主要的副作用，因此可于夜间给药，尤其是对睡眠差、夜间疼痛的患者。新型抗抑郁药文拉法辛（venlafaxine）疗效更佳，且无TCAs的抗胆碱及抗组胺不良反应。

（2）抗惊厥药物：常用的有苯妥英钠及卡马西平，通过阻断钠离子通道而稳定神经细胞膜，缓解疼痛，但疗效欠佳。加巴喷丁（gabapentin）结构类似于γ－氨基丁酸，通过与电压依赖性钙离子通道α－2－δ亚单位的结合，抑制钙离子进入二级神经元。该药经多中心、安慰剂、对照试验证明疗效更佳，不良反应发生率更低，且在体内不代谢，无药物间交叉反应，有效剂量范围在2．1～3．6g／d。另一新药拉莫三嗪（lamotrigine）通过阻断电压依赖性钠离子通道而抑制突触前谷氨酸的释放，临床试验证实可减轻糖尿病痛性神经病变患者的疼痛和冷刺激后的皮肤异常疼痛。最近，一种更新的抗惊厥药topiramate也被用于糖尿病痛性神经病变的治疗，研究显示每日应用100mg托吡酯（topiramate）可改善临床症状。皮肤活检发现其能提高糖尿病患者的表皮内神经纤维密度，延长树突长度，提高传导振幅，改善C纤维的功能。

（3）改善神经微循环药物：基于神经缺血缺氧是糖尿病性神经病变的发病机制之一，改善微循环的药物也用于本病的治疗。临床试验表明，血管紧张素转换酶抑制药赖诺普利、群多普利拉可改善患者的电生理指标，然而这些试验没有评价治疗后疼痛症状能否得到缓解，需做进一步的研究。内皮素1受体拮抗药、前列腺素E1及其类似物等药物也具有增加神经内膜血流的作用。其他如西洛他唑、阿司匹林、噻氯匹定等通过抑制血小板凝集而改善神经组织的血流和临床症状。动物实验显示一氧化氮（NO）合成受损可致糖尿病鼠痛觉过敏，用NO治疗可促进血管内皮舒张，改善微循环。最近Yuen等用异山梨酯作为NO的供体，采用其喷雾剂型对疼痛部位喷雾，每次30mg，4周的随机、双盲、安慰剂对照试验及交叉试验表明，能减轻疼痛及烧灼感。进一步以三硝酸甘油酯贴膜剂作为NO供体，每剂5mg贴于足背，结果患者的疼痛和烧灼感均得到减轻，而且研究显示疼痛缓解是贴膜剂局部作用的结果。

（4）改善神经营养药物：甲基维生素B12为蛋氨酸合成酶辅酶，能促进髓鞘形成、刺激轴突再生，临床应用证实可改善疼痛症状。神经节苷脂可增强Na＋－K＋－ATP酶的活性，促进神经再生，触发神经肌肉接头的形成。此外，人工合成的神经生长因子已进入第三阶段的临床试验，其应用尚处于观察阶段。

（5）局麻药及抗心律失常药：如利多卡因及慢心律，具有钠离子通道拮抗药作用，能减少损伤神经的异常放电，减弱其痛觉受体的敏感性，从而降低中枢神经系统的过度兴奋。临床对照试验显示，静脉滴注利多卡因5mg／kg　30min，血药浓度达1～3ng／L，可取得显著的镇痛效果，但疗效仅能维持数小时，故不宜用于长期慢性疼痛者的治疗。对严重的难以处理的疼痛可试用，但须持续心电监护，对酰胺类局麻药过敏者、具有阿－斯综合征以及心脏传导阻滞者禁用。口服慢心律亦有效，起始剂量150mg／d，之后5～7d调整剂量，逐渐增加剂量，至疼痛显著缓解。随餐服用可减少焦虑及胃肠道不良反应，禁忌同利多卡因同服。

（6）醛糖还原酶抑制药：高糖状态下多元醇旁路的激活是糖尿病性神经病变的发病机制之一，醛糖还原酶抑制药通过阻断异常活跃的多元醇旁路，使细胞外肌醇进入细胞内增加，恢复Na＋－K＋－ATP酶活性，从而阻止、减缓糖尿病性神经功能和形态结构的异常。这是国外研究应用较多的方法。最近完成的评估新一代醛糖还原酶抑制药如菲达瑞斯（fidarestat）的临床试验报道指出，菲达瑞斯具有促进神经再生的作用，对减轻疼痛和行走时皮肤的感觉异常以及改善电生理指标均有明显效果，且耐受性好，无明显毒副作用。早年应用的索比尼尔、阿司他丁等药物均因未能改善症状及电生理指标且不良反应较多，已中止使用。折那司他（zenarestat）及托瑞司他分别有肾毒性和肝毒性，临床应用受到一定限制。

（7）抗氧化药物：体内自由基增加导致的氧化应激可损伤神经血管，从而引起神经内膜缺血、缺氧，导致神经功能紊乱，这是糖尿病性神经病变的发病机制之一。α－硫辛酸是丙酮酸脱氢酶系的辅助因子，也是一种抗氧化药。最近悉尼的一项研究表明，每日静脉应用α－硫辛酸600mg，可显著改善患者的疼痛症状。但其是否具有长期疗效，目前尚无定论。一项为期4年的多中心试验硫辛酸治疗神经病变的神经检测正在进行中。

（8）蛋白激酶C－β抑制药：蛋白激酶C活性增高是糖尿病合并微血管并发症的原因之一。高血糖状态时，蛋白激酶C－β活性增加，使NO的合成减少，导致微血管舒张障碍。动物实验表明，蛋白激酶C－β选择性抑制药LY333531可增加神经血流量，有效改善神经传导速度。目前正在进行对慢性痛性神经病变患者的大样本、多中心的临床试验。

（9）阿片类：对其他治疗无效的患者可用阿片类制剂。常用的如曲马朵，每日200mg可有效减轻疼痛，一个为期6个月的临床试验已证实了其长期应用（50～400mg／d）的疗效和安全性。最近的多中心、随机、双盲、安慰剂、对照试验证实，长效羟考酮30～60mg／d能有效缓解糖尿病性神经病变所致的中至重度疼痛，常见的不良反应为便秘、嗜睡和恶心。其他如美散酮1～15mg／d，也能缓解疼痛，但应注意成瘾性。

（10）中药治疗：活血化瘀类中药具有抗凝、溶栓、扩血管、降低血小板黏附性等作用，近年国内陆续有应用并取得疗效的报道。实验研究表明，复方丹参、川芎嗪、葛根素、黄芪等中药能抑制醛糖还原酶活性，降低山梨醇、果糖及糖基化蛋白水平，并能部分抑制蛋白非酶糖基化，因而有可能作用于糖尿病性神经病变发病机制的多个环节，从而促使损伤神经的修复和再生。

（11）局部用药：如异山梨酯剂、利多卡因胶或贴皮剂，可乐定霜剂或贴皮剂等为痛性神经病变近年治疗中的一种创新，因其具有直接对病处起作用，无全身不良反应，无药物之间的交互作用及勿需调整剂量等优点，今后将有望成为糖尿病痛性神经病变治疗的第一线药，在本病治疗中占有重要地位。

（12）其他：可选用以下方法治疗。

①表浅性疼痛呈烧灼样、刀割样及刺痛，为皮肤和皮下感觉神经损伤引起，可用0．075%辣椒素皮肤局部涂抹（4／d，8周），以消耗神经纤维末梢的P物质，缓解从周围神经传向中枢神经的疼痛刺激。对于深部疼痛可口服卡马西平（0．3g／d）或苯妥英钠（0．3g／d）。

②胰岛素：48h内胰岛素静脉滴注或皮下连续输注，2周内常可缓解疼痛。

③心理治疗：糖尿病性神经病变患者常存在不同程度的心理障碍，如焦虑、紧张、失望、多疑、灰心等。医生应增加医患之间的沟通，仔细了解患者的心理状态，消除病人的疑虑，提高对疾病的认识和治疗信心。针对不同病人的不同心理状态，制定不同的心理治疗方案。对交感神经兴奋性过高及睡眠障碍者，可应用镇静药如地西泮（7．5mg／d，分3次服用）。

④镇痛药：吡罗昔康（20mg／d）、左旋苯丙胺等。麻醉止痛药只用于短期自限性疼痛，对多数疼痛效果不佳，反易成瘾。

⑤硫酸软骨素：为一种氨基多糖，亲水性强，可减轻神经细胞及轴突水肿，提高神经传导功能。对缓解糖尿病性肢体疼痛有一定疗效，一般40～80mg／d，肌内注射。3～4周为1个疗程。

⑥降钙素：100U／d皮下注射，连续2周，有报道对1／3的疼痛可完全消失。

2．直立性低血压　患者在体位改变时要动作缓慢，穿弹力袜，必要时可适当增加食盐摄入。严重时可加用以下药物：

（1）氟氢可的松（0．1～0．4mg／d），可以增加体内钠水贮存和血管阻力，在有心功不全、肾功不全者慎用。也要考虑到对血糖的影响及其他副作用，权衡利弊后再用。

（2）α1受体激动药如盐酸米多君（5～7．5mg／d）能提高血管的平滑肌张力以预防末梢血液积聚。

（3）生长抑素（0．2～0．4μg／kg）皮下注射也能有效地治疗糖尿病性直立性低血压。

（4）另外也有报道β阻滞药吲哚洛尔（pindolol）、吲哚美辛、咖啡因等也可改善直立性低血压。

3．胃轻瘫　应首先调整饮食，以进食低脂肪、低纤维类食物为主。

（1）多潘立酮（吗丁啉，30mg／d，餐前30min服用），为多巴胺受体阻滞药，可增加胃内食物的排空，并阻止胃、食管反流。

（2）西沙必利（普瑞博思，30～40mg／d，餐前及睡前服用），为全消化道促动力药物，可选择性地作用于胃肠肌间神经丛的胆碱能受体，促进乙酰胆碱释放，加速胃肠蠕动。

（3）氧氯普胺（胃复安，30～60mg／d），是较强的胆碱能抑制药，也具有抗多巴胺作用，易透过血－脑脊液屏障而出现锥体外系反应。

（4）红霉素（600～1000mg／d），通过刺激胃动素释放和直接兴奋胃动素受体而促进胃排空。

（5）严重的胃麻痹可行空肠造口术，严重而顽固的呕吐可用冬眠疗法。

4．腹泻　有时会自行缓解，可观察或短期治疗。

（1）可乐定（0．075mg／12h逐渐加至0．3～0．45mg／12h，2～3周缓慢减量停药），能兴奋肠黏膜α2肾上腺素能受体，促进水盐吸收而起止泻作用。

（2）洛哌丁胺（首剂4mg，每次不成形便后2mg，每日不超过16mg），作用于肠壁神经的阿片受体，抑制乙酰胆碱释放而减弱肠蠕动。

（3）肠道微生态调节剂如整肠生、米雅、丽珠肠乐、肠泰口服液等。

5．糖尿病膀胱病变（DC）　糖尿病膀胱病变（DC）的治疗基本上采取保守疗法，以尽量排空残余尿为主，对无症状和症状较轻的患者可采取定时排尿和（或）胆碱能受体激动药，对重症患者尚需增加间隙性导尿措施。因膀胱感觉的缺失是不可逆的，故对糖尿病患者必须进行长期随访。由于DC起病呈隐袭性，常使患者延误就医，因此须仔细监护患者的排尿症状，在糖尿病患者中定期作残余尿筛查，以期早期发现、及时处理、避免DC的并发症出现。

由于DC的保守疗法无法逆转或恢复膀胱功能，近年来提出一些新的治疗理念。有研究表明，神经生长因子（NGF）治疗可恢复糖尿病鼠感觉神经元中某些神经肽如降钙素基因相关肽和P物质的耗竭，改善神经元功能，逆转有髓神经纤维所特有的糖尿病形态学改变，并恢复糖尿病大鼠背侧神经根中糖尿病介导的P75NTR转录本和蛋白质含量的改变，且临床研究提示，人重组NGF（rhNGF）可安全有效地治疗糖尿病多发性神经病变。其他神经营养因子如神经胶质细胞来源的神经营养因子或NT－3也可有效恢复糖尿病动物的神经功能。Sasaki等用复制缺陷单纯疱疹病毒（HSV）作载体，将rhNGF基因注入糖尿病大鼠膀胱壁中，结果可使膀胱和腰6背根神经节中已下降的NGF水平恢复正常，并通过恢复膀胱容量、减少其残余尿量而改善受损的膀胱功能。因此，神经营养因子或其他因子与靶向基因治疗技术相结合有望成为DC的一种新的治疗手段。

在鼓励病人定时排尿的基础上，可应用以下措施：

（1）胆碱能药物如甲酰甲基胆碱（30～60mg／d），以加强排尿肌功能。

（2）交感神经α1受体亚型α1A特异阻断药（坦洛新，0．2mg／d），有直立性低血压者慎用。

（3）对长期尿潴留者为防止泌尿系感染可给予诺氟沙星等。

（4）对严重排尿障碍、尿潴留者，可局部按摩、针灸，或新斯的明0．5mg注射。必要时导尿、留置尿管甚至膀胱造口。

6．糖尿病勃起功能障碍（ED）　负压真空吸引装置对糖尿病ED有效，但有引起皮下出血的危险性，尤应避免长时间使用。口服药治疗现已成为一线疗法，尤其在西地那非（万艾可）投入临床后，在西地那非应用之前，人们常用育享宾（yohimbin）和酚妥拉明。

育享宾系一种α2－肾上腺素能受体拮抗药，是治疗非糖尿病性ED的最常用药物之一，临床试验提示有效率不超过50%，对糖尿病ED疗效也欠佳。

西地那非是一强有力的cGMP特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制药，PDE5是海绵体中PDE的主导亚型，西地那非通过抑制海绵体平滑肌中cGMP的降解而维持性刺激后的勃起状态。许多临床试验均证实了西地那非治疗ED的疗效。1998年Price等首先报道了西地那非对糖尿病ED的疗效，他们分别采用25mg和50mg的治疗剂量，结果提示有效率分别为50%和52%，此后Rendell，Boulton等也证实了西地那非对治疗糖尿病ED有效。然而糖尿病ED常是微血管功能异常的重要指征，且糖尿病常合并大血管病变，而大血管和微血管病变均可导致严重的心血管功能异常，由于性生活对已有严重心血管疾病的患者有一定的危险性，加之西地那非可使体循环血管舒张、血压一过性下降，故对糖尿病ED患者是否予以西地那非治疗应先做安全性评估。

某些血管活性药物如罂粟碱、酚苄明（苯氧苯扎明）、酚妥拉明、前列腺素E1等于海绵体局部注射对糖尿病ED亦有效，只要剂量合适可维持1h左右的充分勃起，以满足插入的需求，勃起持续状态或海绵体纤维化是本疗法的重要副作用。若保守治疗失败可采用阴茎假体或血管旁路手术等创伤性治疗手段。

在西地那非成功应用之后人们仍在进一步研究新的治疗糖尿病ED的有效药物。阿扑吗啡是一种D1和D2样多巴胺受体激动药，因此具有D2样多巴胺受体所介导的独特的中枢作用，可触发勃起前系列连锁反应，但该药皮下注射有较重的恶心等副作用。新近研发的舌下型制剂可明显减少严重的副作用，改善性交满意度，且疗效持久、安全性高。新研制的选择性PDE5抑制剂亦取得满意的结果。另外，神经营养因子治疗对恢复糖尿病ED受损的神经功能可能有一定作用，生长激素治疗对恢复海绵体神经纤维损伤可能亦有作用。最近Kim等用单纯疱疹病毒介导神经营养因子治疗，结果显示对神经性ED有效。可以设想在不久的将来，会有一些疗效更好的新药和新疗法问世并用于糖尿病ED的治疗。

有报道使用α受体阻断药育亨宾，能提高中枢神经系统兴奋性，同时使海绵体内血流增加，促进勃起。对血清睾酮水平降低者可给予雄激素，如安雄40mg／d。甲睾酮有较强的肝毒性，要慎用。十一酸睾酮或庚酸睾酮不良反应较小，剂量20～250mg，每3～4周肌内注射1次。溴苯吡胺、丙米嗪及α肾上腺素能受体抑制药可纠正患者逆行射精。

7．糖尿病脑病　糖尿病脑病的诊断目前还没有金标准，且糖尿病脑病的临床表现也不是特异性的，因此可以借医学仪器辅助诊断。有研究通过改良的缩微心理状态检测法和延迟文字回忆实验检测患者认知障碍的发生及程度。另外有报道认为，颈动脉杂音可以预测糖尿病患者中风的发生，且还有报道认为，2型糖尿病人脑电图的QTc间期延长也预示患者即将发生中风。治疗方面，据报道钙离子拮抗药尼莫地平可以改善Ca2＋依赖性突触可塑性的改变；血管紧张素转换酶抑制药类药物如依那普利可以改善糖尿病性脑血管损害；另外改善胰岛素抵抗和高血糖状态也可以减少糖尿病脑病的危险性或者延缓糖尿病脑病的发展；同样地阻止下丘脑神经元凋亡也应该可以延迟糖尿病导致的认知障碍的出现。最近还有报道在糖尿病动物中发现C反应蛋白能够部分阻滞胰岛素样生长因子表达的下降，减少下丘脑神经元凋亡率。在糖尿病脑病的预防方面主要集中于对其危险因素如高血压、高血脂、高凝状态等的早期治疗，而控制血糖是最基本的预防和治疗手段。

虽然糖尿病脑病的发病机制到目前为止尚未完全阐明，但是已经发现糖尿病脑病的发病机制和老化的发病机制有着很高的相似性，因此今后一段时间的任务是通过研究老化的机制以了解糖尿病脑病的发病机制，并将其应用于临床诊断和治疗，争取早诊断、早治疗。

（王涤非　曹艳丽　张　锦）

参　考　文　献

［1］Llewelyn　JG．The　diabetic　neuropathies：types，diagnosis　and　management［J］．J　Neurol　Neurosurg　Psychiatry，2003，74（Suppl　2）：ii15

［2］Weiswasser　JM，Arora　S，Shuman　C，et　al．Diabetic　neuropathy［J］．Semin　Vasc　Surg，2003，16（1）：27

［3］Quattrini　C，Tesfaye　S．Understanding　the　impact　of　painful　diabetic　neuropathy［J］．Diabetes Metab　Res　Rev，2003，19（Suppl　1）：S2

［4］Marquez　MF，Sobrino　A，Vallejo　M，et　al．Diagnostic　evaluation　of　cardiovascular　autonomic function　in　patients　with　diabetes　mellitus［J］．Rev　Invest　Clin，2003，55（6）：606

［5］Strobescu　E，Graur　M．The　cardiovascular　reflex　tests　in　autonomic　cardiac　neuropathy　diagnosis［J］．Rev　Med　Chir　Soc　Med　Nat　Iasi，2002，106（4）：746

［6］La　Cava　EC．Your　nerves　Neuropathy　affects more　than　50percent　of　people　with　diabetes Here＇s　what　you　can　do　to　prevent　it［J］．Diabe－tes　Forecast，2002，55（12）：67

［7］Vinik　AI，Holland　MT，Le　Beau　JM，et　al．Diabetic　neuropathies［J］．Diabetes　Care，1992，15（12）：1926

［8］Vinik　A，Mitchell　B．Clinical　aspects　of　diabetic　neuropathies［J］．Diabetes　Metab　Rev，1988，4（3）：223

［9］Podwall　D，Gooch　C．Diabetic　neuropathy：clinical　features　etiology　and　therapy［J］．Curr Neurol　Neurosci　Rep，2004，4（1）：55

［10］Chong　MS，Bajwa　ZH．Diagnosis　and　treatment　of　neuropathic　pain［J］．J　Pain　Symptom Manage，2003，25（5Suppl）：S4

［11］Richardson　D，Vinik　A．Etiology　and　treatment of　erectile　failure　in　diabetes　mellitus［J］．Curr Diab　Rep，2002，2（6）：501

［12］Quasthoff　S，Hartung　HP．Nerve　growth　factor（NGF）in　treatment　of　diabetic　polyneuropathy　One　hope　less［J］．Nervenarzt，2001，72（6）：456

［13］Vinik　AI．Diabetic　neuropathy：pathogenesis and　therapy［J］．Am　J　Med，1999，107（2B）：17S

［14］Duby　JJ，Campbell　RK，Setter　SM，et　al．Diabetic　neuropathy：an　intensive　review［J］．Am　J Health　Syst　Pharm，2004，61（2）：160

［15］Jasik　M．Therapy　of　diabetic　neuropathy．Przegl　Lek，2003，60（3）：167

［16］Ziegler　D，Luft　D．Clinical　trials　for　drugs　against　diabetic　neuropathy：can　we　combine　scientific　needs　with　clinical　practicalities［J］．Int Rev　Neurobiol，2002，50：431

［17］Handevidt　F．Peripheral　neuropathy　in　persons with　diabetes［J］．Clin　Excell　Nurse　Pract，2001，5（1）：17

［18］Kuchmerovskaia　TM，Parkhomets　PK，Donchenko　GV，et　al．Correction　of　diabetic neuropathies　using　aldose　reductase　inhibitors and　pikamilon［J］．Vopr　Med　Khim，1998，44（6）：559

［19］Obrosova　IG，Fathallah　L，Lang　HJ，et　al．E－valuation　of　a　sorbitol　dehydrogenase　inhibitor on　diabetic　peripheral　nerve　metabolism：aprevention　study［J］．Diabetologia，1999，42（10）：1187

［20］Frati－Munari　AC，Ariza－Andraca　CR．Treatment　of　diabetic　neuropathy［J］．Gac　Med　Mex，1998，134（1）：85

［21］Fedele　D，Giugliano　D．Peripheral　diabetic　neuropathy．Current　recommendations　and　future prospects　for　its　prevention　and　management［J］．Drugs，1997，54（3）：414

［22］Fusco　BM，Giacovazzo　M．Peppers　and　pain．The　promise　of　capsaicin［J］．Drugs，1997，53（6）：909

［23］Keen　H．The　Diabetes　Control　and　Complications　Trial（DCCT）［J］．Health　Trends，1994，26（2）：41

［24］Stribling　D．Clinical　trials　with　aldose　reductase inhibitors［J］．Exp　Eye　Res，1990，50（6）：621