糖尿病性脂肪肝与肝硬化

早在1962年Leevy就发现某些患者的肝组织学病变与酒精性肝病无法鉴别，均有显著的脂肪沉积，故称为脂肪肝，直至1980年Luawig将与饮酒无关的脂肪肝称为非酒精性脂肪肝（nonalcoholic　fatty　liver disease，NAFLD）。15%～40%可进展到肝硬化，是隐原性肝硬化的重要原因。NAFLD通常包括糖尿病性脂肪肝、肥胖性脂肪肝、妊娠急性脂肪肝、Reye综合征、药物性脂肪肝、病毒性肝炎脂肪肝、营养失调性脂肪肝、炎症性肠病与脂肪肝等。

NAFLD一般人群流行率5%，25%～75%病人有肥胖和2型糖尿病，因此肥胖和2型糖尿病伴有胰岛素对抗是发生NAFLD最重要的机制。非酒精性肝炎（NASH）病人常发生高胰岛素血症和胰岛素对抗，分泌胰岛素增加以补偿胰岛素敏感性降低。胰岛素可抑制线粒体的β氧化，使细胞内游离脂肪酸浓度增加，肝细胞对游离脂肪酸的利用也增加，有肝细胞内合成三酰甘油并贮存在肝细胞，导致肝组织沉积。各种原因如肥胖，药物等原因导致体内自由基增多，引起脂质过氧化，胞膜脂质过氧化产生4－hydroxynonenal（HXN）和malondialde（MDA），HXN可趋化中性粒细胞，产生炎症，MDA可作用于核因子NF－ΚB，结果致炎症因子基因表达与释放增加，包括IL－8，ICAM－1，TNFα和选择毒E等，TNF－α引起肝的炎症和肝细胞损伤，同时HXN和MDA均可与细胞内其他蛋白交联，形成Mallory小体，二者又可激活贮脂细胞，促进胶原纤维的合成，形成纤维化甚至肝硬化。

另外，NAFLD病人体内网状内皮系统吞噬功能下降，导致低水平的内毒素血症，引起某些细胞因子的持续释放，这些细胞因子可直接引起肝细胞损伤，导致肝脂肪变发生。

糖尿病时主要是由于贮脂组织中脂肪动用增加，大量释放游离脂肪酸，在肝脏大量合成与贮存三酰甘油而形成脂肪肝。

【临床表现与诊断】　糖尿病合并脂肪肝时，可无症状，或临床表现被糖尿病症状所掩盖。脂肪肝的临床表现与其他肝病相似，常无特异性。可有肝区疼痛不适、食欲缺乏、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、阳萎、闭经、鼻出血、蜘蛛痣和男性乳房肥大等。肝常大，30%为轻度大，如肝脏贮脂占肝重的以上时，可有明显大，但为无痛性。由于肝细胞脂肪浸润增大，当压迫肝窦或小胆管时，肝门脉血流及胆汁排流受阻，可出现肝门脉高压及淤胆。2000年日本肥胖联合会提出评价肥胖的标准和新的肥胖诊断标准以BMI为依据，BMI＜18．5为正常，25～30为Ⅰ度肥胖，30～35为Ⅱ度肥胖，＞35为Ⅲ度肥胖。Cholam等报道75例肥胖病人肝活检结果80%病人有脂肪肝，70%病人有中到重度炎症和纤维化，80%有桥状纤维化或肝硬化，纤维化的存在与炎症和脂肪变有相关性。因此可见，糖尿病与肥胖对脂肪肝的发生有累加或协同作用，他们之间的详细相互作用，是很值得研究的一个临床课题。

脂肪肝时，ALT和AST均可增高，且AST／ALT＞1。ALT＞130U常提示肝小叶脂肪浸润明显。通常血中三酰甘油、胆固醇、脂蛋白、脂肪酸、游离脂肪酸增高。

影像检查诊断脂肪肝以B超检查最有实用价值。脂肪肝的声像图表现有：①肝实质点状高回声，呈现“晶莹明亮的肝脏”，重症病例“大片雪”样肝实质回声，并现波浪起伏曲线之表面声像。②肝肾对比度增强。③后方回声衰减显著，因而深部实质影像常为模糊乃至消失。深部回声衰减率与表皮至肝表之距离呈正相关，即腹壁愈厚，深部回声衰减率（1cm和7cm处对比）正常肝为29．4%±13．4%，脂肪肝时57．2%±12．1%。④肝内管腔结构显示不清，由于肝实质与有壁管腔结构的壁回声水平相等或近似，因而反差消失。

脂肪肝发展至肝硬化时有肝硬化的临床表现、体征与实验室发现，B超、CT及MRI有重要诊断价值。

【治疗】

1．治疗原发病　包括饮食控制和降糖药的使用。

2．饮食疗法　一般T1DM糖尿病脂肪肝的发生率低，肥胖型糖尿病发生率高，且后者肝脂肪沉着的程度与糖尿病控制的好坏无关，而与肥胖的程度有关。因此，应积极减肥，适当参加运动。饮食治疗也具有重要意义。有关糖尿病的饮食治疗参见糖尿病的饮食治疗章。

肥胖性脂肪肝时，肝脂肪沉着的程度与肥胖不一定相平衡，特别是由于饮食摄取过多引起脂肪肝时更是如此。从病理上根据肝内脂肪浸润的程度分为三级：肝脏脂肪浸润在30%以下为轻度（Ⅰ度），30%～70%为中度（Ⅱ度），＞70%为重度（Ⅲ度），临床以BMI（体重指数）为标准（见前），下面重点介绍糖尿病合并肥胖时减重的饮食治疗，有关糖尿病的饮食参见糖尿病的饮食治疗章。

肥胖性脂肪肝时的饮食治疗目前采用饥饿疗法及减饮食疗法。在饮食治疗的同时，还需根据患者具体情况开展运动以增加能量的消耗，辅以必要的药物治疗。运动包括步行、慢跑、拳术、健身操等，每日保证在30min以上。饮食治疗的目的在于保证机体蛋白质及各种营养素的基本需要的基础上造成一种热能消耗的负平衡状态，使之体重逐步下降至接近标准体重。饮食治疗需要有较长时间才能获得有效。因此，应向患者说明，以取得病人的合作。

（1）总热量：给予低热量饮食，一日总热量应控制在4　184～8　368kJ（1　000～2　000kcal）。待体重下降至正常或接近正常范围后，给予维持体重的热能。

①一般控制饮食：适用于轻度脂肪肝患者，对此类患者不需精确称量，只需减少脂肪和糖类的摄入量，控制总热能的摄入即可。通过饮食控制使体重每月下降0．5～1kg，达到减重目标后给予维持量的热能。

②称量控制饮食：适用于中度以上肥胖性脂肪肝患者。根据患者年龄、性别、身高、体重、体力活动情况，确定其总热量。根据热能量，确定其所需的蛋白质、脂肪和糖类摄入量。一般供给所需热能的70%以下，使之造成一种热能的负平衡状态。男性每日供给热量8　368kJ（2　000kcal）以下，女性每日6　276kJ（1　500kcal）以下，每周减重0．5～1kg，待体重下降后再给予维持量热能。

③严格控制称量饮食：适用于重度肥胖性脂肪肝。每日供给的热能以满足基本生理需要为原则。一般供给所需热能的50%。每日摄入的总热量3　347～5　439kJ（800～1　300kcal），应在医师和营养师的观察和指导下进行，必须住院治疗。

（2）蛋白质：应含有充足的优质蛋白质，可供给瘦肉、鱼、虾、脱脂奶、大豆制品等1g／（kg·d）或＞1g／（kg·d），通过饮食还可给机体提供必需氨基酸。若饮食中蛋白质供应不足，则减重患者可能出现虚弱、精神萎靡、易疲劳、抵抗力下降以及低蛋白血症的表现。在减重饮食中一般蛋白质的供给量应占总热量的16%～25%。

（3）脂肪：脂肪在总热量中的比例应少于30%，所以应给低脂饮食，不宜进食肌肉、肥禽、重油糕点，烹调以植物油为主。少用含饱合脂肪酸较高的动物脂肪。

（4）糖类：糖类是因同时病人有糖尿病，故应严格控制。因糖类易于消化吸收，可刺激胰岛素大量分泌，促使糖转化成脂肪贮存。另一方面，糖类虽然量大，但耐饥饿性差，易诱发食欲。简单的糖类如蔗糖、果糖等很容易形成脂肪在体内蓄积，而低糖类反过来可防止血三酰甘油的升高，因此需要采取低糖类。每日供给量以100～200g为宜，不宜低于50g／d，因为过少的糖类也可引起脂肪分解不充分而致酮体产生，导致酸中毒发生。减重饮食中的糖类应来自淀粉类食品，避免蔗糖类食品和甜食。

（5）无机盐和维生素：应含有充足的无机盐和维生素以保证机体健康处于最佳状态，每日摄入8　368 kJ（2　000kcal）时，钙、铁、硒、钼及维生素（A，D，E，C）的供给量应保持在正常水平。

（6）食物纤维：包括纤维素、果胶、木质素、海藻等。在减重饮食中应选用含食物纤维多而热能较少的食物，因食物纤维素可减少热能的吸收并可增加饱胀感。包括多吃有茎叶的蔬菜、笋、麸、麦麸、玉米麸等，提倡多吃粗糠杂粮、杂豆类、琼脂食品，因有吸水性，可使肠内容物膨胀刺激肠壁促进蠕动。

（7）坚持低盐：低盐后可减少肥胖病患者的水潴留，以减轻体重。减重期间以每日供给1～2g盐为宜，待体重降至正常范围内可维持在3～5g／d。

在长期饮食控制减重的过程中，如果发生饥饿感时，可采取以下措施。①拌蔬菜：选用甲类蔬菜（含糖类少者），洗净放少量煮一下，加入盐0．5g和调料，即可食用。②拌冻粉：取已浸泡好的冻粉，先洗净，切成3～5cm长，放于清洁盛器中，加入调料中可食用。③洋粉冻：把洋粉放开水中溶化，冷却后切成块状，加调料食用。④适当摄取纤维素饼干或纤维面包。

为了改变病人早餐少吃可不吃，午餐简单，晚餐多吃的不良习惯，有人主张把1日3餐进食，改为1日5餐进食，这样对于降低体重的效果较好，不易发生肥胖。对所有肥胖病患者应劝其戒酒，因酒产热高，每克能产生29．3kJ（7kcal）热。此外应向病人讲解减重的进程，使之能自觉遵守。另外，脂肪肝的治疗，高蛋白饮食也很重要。动物实验证明，当饮食中缺乏胆碱和蛋白质时可引起脂肪肝。据报道，给予高蛋白饮食后，可使肝的脂肪沉着消失。

3．去脂药物治疗　过去应用胆碱、蛋氨酸类去脂药，现已很少应用。近几年来国内外开发了很多新的去脂药，疗效显著，现分别简要介绍如下。

（1）非诺贝特（fenofibrate）：近年开发的微粒化力平脂是第三代苯氧芳酸类制剂。具有增加脂蛋白脂酶活性，促进三酰甘油代谢，减少极低密度脂蛋白在肝脏中的合成与分泌，因此能明显降低三酰甘油，极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白含量。本品还可增加血浆中apoA1的合成，apoA1是高密度脂蛋白的重要组成成分，因此它可升高高密度脂蛋白。Mrz等报道德国987个中心对于3　724例混合型高脂血症患者用力平脂微粒剂3个月，结果总胆固醇降低21%，低密度脂蛋白33%、三酰甘油降低32%，而高密度脂蛋白增高19%。此外，尚有降低脂蛋白和纤维蛋白原作用。力平脂微粒化后可使力平脂的吸收增加30%，并且减少了血象内活性成分的变异性，吸收均匀，血药浓度稳定。常用口服量200mg，1／d，2～3个月为1个疗程。有肝或肾功能损害，儿童及妊娠期妇女禁用。本品安全可靠，应用12个月不良反应发生率6．3%，长期（6个月至6年）不良反应发生率为11．3%，主要表现上腹部不适、饱胀烧灼感、食欲大降、一过性转氨酶升高、肌肉疼痛。

（2）肝得健（essentiale）：肝得健由于含有大量亚油酰磷脂酰胆碱，对肝细胞有如下作用：①构成所有生物膜结构的最重要成分，保持和促进多种膜蛋白的生物活性。②激活膜蛋白酶，包括β羟丁酸脱氢酶、腺苷环化酶、Na＋－K＋－ATP酶、琥珀酸氧化酶、糖基转移酶、磷酸化酶等，对分子跨膜通道起主要作用，还调节细胞内外的膜依赖性代谢过程。③不饱和脂肪酸如亚油酸是合成PG前体，使PGE合成增加。④重要磷脂是胆汁的重要乳化剂，促进胆汁代谢。⑤重要磷脂为脂蛋白的结构和功能成分。易善复胶囊含重要磷脂（70%亚油酸）300mg，维生素B16mg，维生素B26mg，维生素B66mg，维生素B126μg，烟酰胺30mg，维生素E　6mg。针剂每支含EPL　250mg，维生素B62．5mg，维生素B1210μg，烟酰胺25mg，泛酸钠1．5mg。口服每次1～2粒，3／d。针剂每日通常1支，重症病例每日可注射2～4支。无任何治疗并发症和不良反应。有报道对32例糖尿病脂肪肝进行研究，治疗组17例，对照组15例，结果治疗组服用6个月后，在肝大消失、γ－GT及脂肪细胞退化方面（下降50%）都较对照组明显改善。在开放实验中治疗3周后生化指标（ALT，AST，CDH，γ－GT等）均有明显改善，糖尿病症状也有明显改善。肝得健可使脂肪细胞退化，脂肪细胞减少50%以上，改善肝内循环及微循环，因此，肝得健是治疗脂肪肝的有效药物之一。

（3）苯扎贝特（bezalip）本药可使三酰甘油酶活化，降低VLDL及LDL，同时使HDL增高，并降低三酰甘油和胆固醇。苯扎贝特普通片200mg，3／d见效后200mg，2／d维持。缓释液400mg，1／d，胆绞痛，肾功能障碍者禁用。不良反应有食欲缺乏、恶心和胃部不适，偶可见瘙痒和荨麻疹。极少见脱发和肌痛，肌无力。一过性肌酐增高，停药后上述不良反应迅速消失。

（4）吉非贝齐（洁脂、诺衡，gemfibrozil）：能明显降低三酰甘油、胆固醇、LDL及VLDL，轻度降低apoB，升高高密度脂蛋白，适用于糖尿病并高血脂和脂肪肝病人。每次300～600mg，2／d，早、晚餐前30min服用或1　200mg／d，分2次，饭前30min服。每次900mg，1／d。严重肝、肾功能不全、胆石症、对药物过敏者、孕妇、哺乳期妇女和儿童禁用。不良反应有腹泻、食欲下降，偶有头晕。个别病人可有一过性转氨酶升高和皮疹。

（5）辛伐他汀（舒降之，zocor，simvastatin）：本药是由土曲霉菌酵解产物合成的降胆固醇药。为3羟基－3甲基或二酰辅酶A还原酶（HMG－CoA还原酶）的特异性抑制药，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL－C）、VLDL，提高HDL和降低三酰甘油血浆浓度。常用量10mg／d，晚间顿服，一般在服用2周后可见明显疗效，4～6周达最大效果，继续治疗可维持疗效。有药物过敏者，血清转氨酶升高者、怀孕或哺乳期妇女禁用，不良反应有轻微腹痛、便秘、胃肠胀气、恶心、腹泻、消化不良、疲乏无力、头痛。偶见肌病、皮疹、瘙痒、贫血、黄疸，罕见过敏反应、肝功能异常。此外尚有洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀钙其作用与辛伐他汀相似。

（6）洛伐他汀（lovastatin）：临床应用制剂有海立（deolip）、乐福欣（lovastatin，livzen）、罗华宁（lovastatin－north）。洛伐他汀也是HMG－CoA还原酶抑制药，药理作用与辛伐他汀相似。开始剂量20mg／d，晚餐时一次顿服，逐渐增加用量，最大剂量80mg／d，1／d或分2次服用。不良反应和禁忌证同辛伐他汀。

（7）普伐他汀钠（pravastatin　Na）：应用制剂美百乐镇（mevalotin）、普拉固（pravachol）。本品也为HHG－CoA还原酶抑制药。药理作用同辛伐他汀。成人开始剂量10mg，1／d，最大剂量40mg／d，禁忌证和不良反应同辛伐他汀。包括转氨酶升高、皮疹、肌痛、头痛、恶心、呕吐、腹泻、疲乏。

（8）氟伐他汀［fluvastatin，来适可（lescol）］：为HMG－GoA还原酶的抑制药。其药理作用同辛伐他汀。常用量20～40mg／d，傍晚或睡前顿服。治疗前应做肝功能检查，用药后定期复查，若AST或ALT持续超过正常上限3倍者，应中断治疗，有肝病及过量饮酒史者需慎用。严重肾功能不良，孕妇、哺乳期妇女、18岁以下儿童禁用。不良反应有消化不良、恶心、腹痛、失眠、头痛、肝功能异常。

（9）阿托伐他汀钙（atorvastatin　Ca）：制剂有立普妥（lipitor）有降低总胆固醇、LDL－C及apoB和三酰甘油作用。起始用量10mg，1／d，逐渐可增加剂量，用药范围10～80mg／d。禁忌证同辛伐他汀。不良反应有便秘、腹胀、消化不良和腹痛。与地高辛、红霉素合用，可使本品血浆浓度增高。慎与含炔诺酮和乙炔雌二醇的口服避孕药合用。治疗过程中定期测定肝功能，对大量饮酒和有肝病史的患者慎用。

（10）阿昔莫司（乐脂平、氢甲吡嗪，olbetam，acipimox）：本药抑制脂肪组织的脂肪分解，减少游离脂肪酸自脂肪组织释放，因而降低三酰甘油，此为抑制LDL及VLDL合成，降低血浆三酰甘油（降低50%）和总胆固醇（降低25%）。通常250mg，3／d，饭后服用，每日剂量不超过1．2g，可长期安全服用。对本药过敏者、消化性溃疡患者禁用。不良反应很少，偶有皮肤烧灼、瘙痒、胃灼热感、上腹痛、头痛、哮喘。

（11）糖酐酯（海通，mannose　ester）：本品为类肝素药物，具有降低血中胆固醇、三酰甘油，升高高密度脂蛋白作用，每次100mg，2～3／d，口服。出血倾向、出血性疾病或过敏体质者禁用。

（12）银杏叶片：是从银杏叶中提取活性物质制成的片剂，其主要成分是黄酮苷类和银杏苦内酯。银可络和达纳康也是银杏叶制剂。药理作用为降低胆固醇、三酰甘油，升高高密度脂蛋白，改变血液流变学某些指标等作用，故用于治疗高脂血症伴脂肪肝患者。常用量80mg，3／d，口服，连服4周即可见效。降脂起效较快，且无明显毒副作用。

（13）脂必妥：本品主要成分为红曲等天然药物，经现代科技精制而成。有降低血中胆固醇、三酰甘油、LDL及apoB100的作用，同时还能升高HDL－C和apoA1。常用量为10．5g，3／d，4～8周为1个疗程。

（14）弹性酶：能降低胆固醇、三酰甘油和KDK－C促进胆固醇异化和排泄，从而达到调节脂质代谢，改善血清脂质。此外，弹性酶尚有活化磷脂酶A、增加脂蛋白脂肪酶、增加肝糖原积累作用，因此，具有保肝、阴止脂肪肝形成作用。适用高脂血症伴脂肪肝病人的治疗。常用量100U，3／d饭前服用。不良反应偶有轻度瘙痒、腹胀、食欲缺乏等停药后即可恢复正常。

（15）多烯康：有降低三酰甘油和胆固醇作用。每次1．5～2．0g，3／d，口服。

（16）月见草油（olei　oenotherae　biannis）：多自植物月见草种子中提取的脂肪油，可显著降低血清三酰甘油、胆固醇及β－脂蛋白，具有保肝祛脂作用。常用量1．5～2mg，2／d，口服。不良反应服药初期有稀便，个别患者有恶心、胃不适，偶见肝区疼痛或下肢水肿。

（17）通泰胶囊：为天然植物多糖－葡甘聚糖药物，在肠道通过对脂类物质的吸附和结合将其带出体外，减少了人体对中性脂肪和胆固醇的吸收，使血脂下降，用于脂肪肝的治疗。常用量1．5～2．0g，3／d，饭前2h服用，温水150ml送服，20d为1个疗程。

（18）降脂灵：由何首乌、枸杞子、黄精、山楂和草决明等中药提炼而成。有降低血脂、抑制脂肪在肝细胞内沉积，降低三酰甘油和胆固醇作用，尚有扩血管、降低血压作用。用量为5片，3／d，脾虚，腹泻慎用。

4．保肝药物治疗　保肝药物种类繁多，多数药物缺乏严格的双盲试验，难以评估其确切疗效。因大多数药物通过肝脏代谢因此对已有肝损害的病人来说，用药应慎重，且要求合理用药，以免加重肝功能损害。应当根据病人病情合理选择药物，并严密观察，定期检查肝功能，避免乱用药，多用药的错误观点。切实遵循有效、不良反应少的原则。保肝药大体包括4类：促进肝细胞再生、协助肝细胞解毒、祛除肝内过多脂肪和改善肝组织代谢。

5．中医中药治疗脂肪肝　可根据主证进行辨证施治，以减轻症状。原则是肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减；气血瘀阻型用膈下逐瘀汤加减；痰浊内阻型用四逆散合导痰汤加减；正虚瘀结型用八珍汤合化积丸化裁。

6．肝硬化治疗　脂肪肝并发肝硬化的治疗原则上与其他原因包括肝炎病毒性肝硬化、营养不良性肝硬化、洒精性肝硬化的治疗是一致的。包括一般疗法、饮食营养疗法、保肝药物治疗、肝硬化腹水的治疗及并发病的治疗，如肝性脑病、消化道出血、并发感染、肝肾综合征、水电酸碱平衡紊乱、门脉高压症、并发肝癌治疗和外科手术治疗等；中医治疗肝硬化也积累了丰富的经验，且取得了显著的疗效。以上各种治疗方法在各肝病专著与文献中均有详细而全面的记载，在此不多赘述。