生长激素释放抑制激素瘤（somatostatinoma，简称生长抑素瘤）是一种发生于胰腺、十二指肠等部位的来源于D细胞的肿瘤。可分泌大量生长抑素（somatostatin，SS），引起以糖尿病、胆石症、脂肪泻和低（或无）胃酸为特征的临床综合征，又称生长抑素瘤综合征。此病由Larson和Ganda于1977年首次报道，由Krejs于1979年全面描述了其临床特征。迄今国外文献报道的生长抑素瘤不足50例，国内尚未见报道。此病的平均发病年龄为40～50岁，男女发病无差异。
【病因与发病机制】 免疫组化分析显示，大部分生长抑素瘤分泌的为14肽的生长抑素。此外，肿瘤细胞内还含有降钙素、ACTH及胰岛素、胃泌素等肽类激素。生长抑素是作用比较广泛的一种神经激素。它的主要作用是在中枢神经系统内抑制腺垂体释放各种促激素，如生长激素、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和泌乳素等。生长抑素的垂体外作用比较复杂，是生长抑素瘤临床表现的病理生理学基础。在消化系统内，生长抑素能直接抑制基础胃酸和刺激后胃酸分泌，抑制刺激后胰腺分泌，抑制胃排空、十二指肠运动、胆道和胆囊运动，抑制小肠对氨基酸、糖和钙的吸收。生长抑素对小肠的蠕动既有抑制作用又有刺激作用。在内分泌系统内，生长抑素能明显抑制胃肠系统，尤其是胰腺的内分泌激素的释放，这些激素包括：胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胰泌素、缩胆囊素、胰多肽、胃动素和血管活性肠肽等。
【病理】 90%生长抑素瘤为单发，瘤体较大，直径1．5～10．0cm，平均4．9cm。约50%的生长抑素瘤发生在胰内，其余在胰外。胰内肿瘤主要位于胰头部，胰外肿瘤可位于十二指肠、壶腹部、空肠或胆管，以十二指肠第二段和壶腹部为多见。绝大部分的生长抑素瘤为恶性，肿瘤分化较好，但诊断时92%已有转移。常见的转移部位有肝脏、胰腺周围淋巴结和骨髓等。
光镜下大部分生长抑素瘤肿瘤细胞分化较好，有纤维间隔形成，但难以分辨细胞的类型和性质；电镜下见肿瘤细胞含有典型的D细胞分泌颗粒；应用免疫组化检测显示，对生长抑素具有阳性反应。后两者可作为诊断此病的主要病理学依据。
【临床表现】 生长抑素瘤的临床表现复杂多样，症状和体征缺乏特异性，早期诊断非常困难。其主要临床表现为：
1．糖尿病 由于生长抑素抑制了胰岛素释放以及胰腺组织被生长抑素瘤所替代，大多数病人会发生糖尿病或糖耐量低减。糖尿病多较轻，无严重高血糖，酮血症和酮症酸中毒均少见。但个别病例可发生显著的酮症酸中毒。另有20%的病人出现低血糖发作，可能是由于生长抑素抑制了胰高血糖素、生长激素等的释放或者损害了糖的吸收功能所致。
2．胆囊疾病 由于生长抑素抑制了胆囊收缩素的释放、抑制了胆道和胆囊的运动功能及脂类代谢障碍，35%的病人会发生胆石症，胆囊显著扩大但没有结石者占10%，局部肿瘤侵犯引起阻塞性黄疸者占10%。
3．脂肪泻和腹泻 由于生长抑素抑制胰酶和碳酸氢盐分泌、抑制胆囊收缩以及抑制脂类吸收，可出现脂肪泻和腹泻。腹泻次数3～10／d，大便恶臭，含有大量脂肪。脂肪泻和腹泻持续时间和严重程度与生长抑素瘤改善或加重相平行。
4．胃酸过少 由于生长抑素抑制了胃泌素的分泌以及胃的泌酸功能，基础胃酸和刺激后胃酸分泌均减少，部分病人甚至出现无胃酸症。病人表现为消化不良症状和进食后上腹部饱胀。
5．腹痛 由于营养吸收障碍、胃肠道蠕动迟缓、肿瘤压迫或继发感染可出现腹痛。
6．体重减轻 由于继发性消化吸收不良病人体重可减轻9～21kg不等。
7．贫血 由于营养吸收障碍可出现轻度至中度贫血。
8．其他症状 偶尔发生阵发性头痛、心动过速、皮肤潮红等。发生于十二指肠的生长抑素瘤偶尔可成为上消化道出血的原因之一。
上述典型表现几乎只出现在胰内生长抑素瘤，而胰外生长抑素瘤主要表现为消化道出血、黄疸和腹痛。
【诊断】 生长抑素瘤的诊断主要依赖于典型的临床表现及有关的辅助检查结果。如果病人同时存在糖尿病、胆石症、脂肪泻这三联症表现，以及消化不良、胃酸过少、体重下降、腹痛或腹部肿块等症状，应想到患生长抑素瘤的可能性。尤其对临床表现不典型者，辅助检查尤为重要。诊断分为两个方面。
1．定性诊断 即是否有生长抑素分泌过多的证据。以下检查有助于本病的诊断。
（1）基础血浆生长抑素测定：为诊断本病的主要依据。任何被怀疑有生长抑素瘤可能的病人，都应测定其血浆生长抑素水平。在清晨空腹状态下，正常人的生长抑素水平＜100ng／L，生长抑素瘤病人为160～107 000ng／L，平均15 500ng／L。但少数病人可能出现假阴性结果。
（2）激发试验：对于临床上怀疑有生长抑素瘤可能，而血浆生长抑素在临界值水平的病人可进行激发试验来进一步明确诊断。①甲苯磺丁脲（D860）激发试验：静脉注射甲苯磺丁脲后，有肿瘤存在者可因刺激生长抑素的释放，使血浆生长抑素水平明显升高，而无肿瘤者则不升高。②钙－五肽胃泌素试验：本病病人在静脉注射葡萄糖酸钙和五肽胃泌素3min后，血浆生长抑素水平可增加2倍，10min后逐渐恢复正常。无论胰内或胰外生长抑素瘤病人，伴有肝脏转移者，其血浆生长抑素水平也显著增高。该试验不能使正常人或胰腺腺癌病人血浆生长抑素浓度增高。
（3）用免疫组化方法对所切除的肿瘤进行检测：若发现生长抑素免疫反应阳性的D细胞增多可进一步明确诊断。
2．肿瘤定位诊断
（1）胃肠钡餐、十二指肠低张造影、内镜检查：可证实十二指肠和壶腹部肿瘤，但对胰腺体、尾部肿瘤无帮助。
（2）B超、CT及MRI检查：可用于发现胰腺原发肿瘤及肝脏转移性肿瘤。
（3）选择性腹腔动脉造影：对于小的肿瘤，可进行血管造影术作出定位诊断。能显示胰腺多血供性肿瘤及其肝脏转移灶。
3．生长抑素瘤继发性糖尿病的诊断 血糖升高或葡萄糖耐量试验下降；胰岛素水平降低。
【治疗】 目前对生长抑素瘤的治疗主要有手术及药物治疗两种，但疗效均不理想，需根据病情选择不同治疗方案。
1．手术治疗 手术切除为首选的治疗方法。
（1）对于胰腺体、尾部的肿瘤可行胰腺部分切除术或肿瘤局部切除术。
（2）对于位于胰头部的肿瘤，应行胰腺次全切除术或胰十二指肠切除术。
（3）对于已无法行根治性切除的巨大肿瘤或肝脏转移性肿瘤，采用姑息性的减容术以减轻症状、延长生命。
伴有胆囊结石者，同时行胆囊切除术。
2．药物治疗 由于此病缺乏特异性症状，诊断时多数已属晚期，故部分病例难以手术切除。对于伴有肝和（或）淋巴结转移，肿瘤不能切除者，可做全身化疗。常用的化疗药物为链佐星和氟尿嘧啶。也有报道可用多柔比星化疗以缓解症状和抑制其转移灶的生长。
继发性糖尿病的治疗：由于生长抑素瘤的糖尿病多较轻，对饮食调节反应良好，口服降糖药或给予小剂量的胰岛素即可控制。对于发生酮症酸中毒者，按酮症酸中毒的治疗原则处理。
生长抑素瘤病人围手术期血糖控制的原则是，术前3d停用长效胰岛素或口服的降糖药，改为皮下注射正规胰岛素或使用持续皮下滴注胰岛素治疗，使血糖控制在11～14mmol／L。
【预防】 对生长抑素瘤的预防关键在于提高对本病的认识。对于那些无家族史的糖尿病病人，伴有胆囊疾病、胰腺肿块和不明原因腹泻的糖尿病病人，均应行生长抑素瘤有关的辅助检查，包括检测血清生长抑素水平，以避免误诊或漏诊。生长抑素瘤虽然多属恶性，但生长缓慢，病程可长达10年，积极治疗生长抑素瘤糖尿病可预防长期慢性高血糖所导致的微血管病变和大血管病变。
（赵乃倩 张志利）
参 考 文 献
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