特发性型糖尿病的诊断和治疗

随着1997年美国糖尿病协会（ADA）新的糖尿病分型诊断标准的提出及1999年世界卫生组织（WHO）进一步的确认，急性起病的1型糖尿病包括两个亚型，1A型和1B型。1A型是指胰岛细胞自身抗体检测阳性，称为自身免疫性1型糖尿病。1B型是指胰岛细胞自身抗体检测阴性，称为特发性（idiopathic　type　1diabetes）1型糖尿病。1B型糖尿病是一种兼有1型和2型糖尿病某些特征的非典型糖尿病，在美国黑人、日本人和中国香港及内地人中已均有报道，但其病因、临床表现、诊断标准、治疗手段及其预后评价仍需要进一步研究和完善。

（一）特发性1型糖尿病的病因研究和流行现状

1B型糖尿病目前认为是病因不明，发病机制与自身免疫无关的1型糖尿病。由于缺乏大规模以种群研究为基础的流行病学的普查数据，1B型糖尿病在不同种群中的确切患病率目前还不是非常清楚。现有的报道结果显示，在非洲及亚洲裔人群中的发病率相对较高，如在北美印第安青少年中，初发1型糖尿病患者中有45%属于1B型糖尿病，日本1型糖尿病患者中16．5%为1B型糖尿病，而在白种人（高加索人）中这个比例还不到10%。

日本大阪IDDM研究小组通过对29例1型糖尿病患者进行胰腺活检，提出1型糖尿病至少有3种不同的病理类型。其中发现临床诊断为1B型糖尿病的患者存在两种病理类型，一种表现为胰腺虽无水肿、出血、坏死、化脓、纤维化及胰外分泌管萎缩等胰岛炎的改变，但在胰腺的外分泌腺存在淋巴细胞浸润，起病初期，胰岛B细胞几乎全部丧失，临床上表现为暴发起病，同时伴胰酶升高；另一种表现为，既没有胰岛炎的改变，又没有胰腺外分泌腺的淋巴细胞浸润，起病情况与1A型相同，仅是无自身免疫证据，临床上表现为非暴发性1B型糖尿病的病理改变。

目前临床上区分1A型和1B型糖尿病的最关键指标仍然是胰岛自身抗体的测定。近来有关1B型糖尿病病因学研究的热点问题集中在自身抗体阴性能否完全除外1B型糖尿病病因中自身免疫因素的参与？我国周智广等对以无诱因的自发酮症或酮症酸中毒起病的61例糖尿病患者的研究中发现，胰岛自身抗体阳性和阴性患者在临床和遗传学特征方面存在明显差别：前者发病年龄更小，代谢紊乱程度严重，胰岛B细胞功能差。对诊断为1B型糖尿病患者胰岛自身抗体阴性的患者，通过检测1A型糖尿病易感基因HLA－DQ，他们发现携带HLA－DQ易感基因单倍体型的1B型糖尿病患者，在临床表型上更接近于1A型糖尿病。以上研究结果推测自身抗体阴性但若携带1型糖尿病易感基因型的患者也许体内存在其他尚未检测到自身免疫反应，如是否存在细胞免疫异常？或是否存在其他尚未检测到自身抗体？或自身抗体在临床前期已转阴或随病程进展将转阳？或病理检查有胰岛炎等。HLA－DQ基因型测定可能是未来对自身免疫抗体阴性的患者进行再次分型的一个检查手段，同时在诊断1B型糖尿病时也需要考虑排除携带HLA－DQ易感基因型者。不同发病机制，1B型糖尿病患者的胰腺病理结果也有所不同。由于不同病理类型、不同发病机制在某一个1B型糖尿病患者中表达不尽统一，所以临床表现也一定程度地存在交叉和重叠，综合而全面地分析临床表现至关重要。

（二）特发性1型糖尿病的临床表现和诊断要点

1B型糖尿病儿童和成人均可受累。发病年龄大多在40岁前，体型大多肥胖。60%～80%有糖尿病家族史。男性多见，其男女之比可达7．5∶1。根据文献报道，1B型糖尿病常表现3种类型：第一种类型为Winter描述的最常见的表现形式：肥胖、急性起病、发病时呈典型1型糖尿病特征，如高血糖、多尿、多饮、体重减轻以及自发酮症或酮症酸中毒；发病初期患者空腹血与尿C－肽略有降低，但葡萄糖刺激后C肽的反应性却明显降低，且存在明显的胰岛素抵抗，发病早期需用胰岛素治疗，经过数月或1年后可减量或停用胰岛素，单靠饮食控制及体育锻炼就可稳定血糖，必要时口服降糖药物也有效，此阶段临床表现为2型糖尿病特点；患者体内缺乏自身免疫反应标识及典型1型糖尿病相关的HLA基因型。但Banerji等的研究结果与其略有不同，他们发现1B型糖尿病患者携带HLA　DR3和DR4的频率明显增加。此外，多数1B型糖尿病患者出现酮症或酮症酸中毒时没有诱因，但在日本Aizawa等报道中，发现部分日本该患者在起病前常有过量饮用“苏打饮料”历史，故又将其称为“软饮料综合征”。第二种类型在起病时，其发病年龄、性别、体重指数、糖化血红蛋白（HbA1c）、C肽水平、控制血糖需要的胰岛素用量与1A型糖尿病相比无显著差异，只是缺乏自身免疫证据。与第一种类型不同的是患者大多无肥胖，控制血糖所用胰岛素量一般比1A型少，但始终都需用胰岛素治疗。这类患者的病因是否与病毒感染或化学物质对胰岛B细胞的直接破坏有关尚无明确结论。第三种类型为Imagawa等报道，发病时无感染诱因，暴发起病，多见成人，年龄介于25～75岁；起病急骤，平均4d内出现高血糖或糖尿病酮症酸中毒，表现为急性胰岛素缺乏所致的代谢紊乱症候群，因为高血糖发生时间很短，患者血清HbA1c与高血糖常不成比例；血与尿C－肽明显降低，血中胰岛自身抗体均为阴性，HLA基因检测大多无1型糖尿病的易感基因，部分1B型糖尿病患者可伴有血中胰淀粉酶和弹性蛋白酶－1的升高，3～38d后可恢复正常，胰腺B超正常，治疗所需胰岛素用量较大；部分患者有出现严重并发症的危险，如急性肾功能衰竭。关于这个类型的病因，Imagawa从患者高发的流感样症状及起病时常伴有发热等现象来看，认为不完全除外病毒感染（如疱疹病毒－6或单纯疱疹病毒）导致发病的可能。

总之，缺乏自身免疫证据是大多数1B型糖尿病患者的特征。目前临床上可以检测自身免疫机制参与的直接证据包括：①一些血清胰岛自身抗体，如胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GAD）、酪氨酸磷酸酶抗体（IA2）等阳性；②有1型糖尿病的易感基因，包括HLA－DQ和DR某些等位基因的频率增加；③伴有其他自身免疫性疾病；④活检或是尸检有自身免疫性胰岛炎表现。

临床诊断1B型糖尿病时必须注意排除自身免疫性1型糖尿病、线粒体糖尿病、青少年起病的成年型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及有明确病因的其他类型糖尿病。ADA提出的标准是指有持久的胰岛素缺乏及酮症酸中毒倾向，但没有自身免疫证据（包括典型自身免疫糖尿病相关抗体及HLA基因型），并具有遗传性的一些原因不明的糖尿病类型即为特发性1型糖尿病，即1B型糖尿病。但这一标准并不十分具体，且尚存一定争议。我国学者周智广等结合ADA标准及其中国大陆人群中多年的临床研究结果，提出了我国自己的1B型糖尿病的诊断依据，建议必须具备以下三点：①以自发糖尿病酮症或酮症酸中毒急性起病；②无胰岛自身免疫的证据；③排除已知病因的糖尿病或妊娠糖尿病。在排除自身免疫可能时，除了测定胰岛自身抗体外，还应排除患者存在的器官特异性自身免疫病或系统性自身免疫病，最好能排除自身免疫性1型糖尿病的相关HLA基因型。同时还应该动态观察，如发现胰岛自身抗体转阳或存在新近发现的胰岛自身抗体，则应诊断为自身免疫性1型糖尿病。

（三）特发性1型糖尿病的治疗原则和预后判断

1B型糖尿病患者发病初期呈高血糖或酮症酸中毒时，需用胰岛素治疗，以纠正急性代谢紊乱及“高血糖毒性”引起的胰岛B细胞的凋亡。病情好转后部分患者的胰岛素可逐渐减量或停用，其时间远远长于1A型糖尿病“蜜月期”，说明该患者的胰岛B细胞得到明显的恢复。病情稳定后依靠饮食控制及体育锻炼，必要时加服口服降糖药物。不同的发病机制及不同的临床表现类型决定1B型糖尿病预后会有所不同。1B型糖尿病同时存在胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗。Winter等研究发现，1B型糖尿病患者空腹和餐后C肽高峰虽然明显高于1A型糖尿病患者，但比正常对照组低，且高峰延迟，提示存在一定程度的胰岛B细胞功能不良；同时还发现患者单核细胞上胰岛素受体数目虽增加，但胰岛素与单核细胞上的胰岛素受体的空位亲和力下降，间接反映1B型糖尿病患者存在一定程度的胰岛素抵抗。1B型糖尿病的异质性，决定了不同亚型的1B型糖尿病需要采用不同的治疗方案。从概念上来讲，1B型糖尿病是与自身免疫反应无关的1型糖尿病，故在治疗上应该以胰岛素为主。治疗的目的是纠正以糖代谢异常为基础的各种代谢紊乱，并消除或减轻导致器官损害的各种危险因素，以防止或延缓多种并发症的发生与发展。

对于暴发起病伴胰酶升高的1B型糖尿病（文中所述临床表现第三种类型），由于发病时胰岛B细胞功能几乎全部丧失，其病理基础决定了这个类型的1B型糖尿病患者必须终身坚持胰岛素替代治疗。而对于1B型糖尿病表达为第一种和第二种类型的患者，发病初期出现酮症或酮症酸中毒时，应用胰岛素治疗是达成共识的。但在糖尿病急性代谢紊乱纠正后的治疗方案选择还有争议。是否应继续应用胰岛素？是否单用饮食运动疗法？是否可用磺脲类降糖药物？有学者认为，不同的治疗（胰岛素或口服降糖药物或饮食治疗）对胰岛功能无明显影响。这样的患者在急性期病情好转后胰岛素用量可以逐渐减少或停用，仅依靠饮食或体育锻炼控制血糖，必要时可以加用口服降糖药物。但也有学者观察到，54例1B型糖尿病在发病初期均应用胰岛素治疗，5年后部分患者转为口服降糖药物治疗，观察不同治疗组血糖控制情况，胰岛素组HbA1c为7．8%±2．4%，而口服降糖药物饮食组HbA1c为11．1%±3．5%（P＜0．001），结果提示胰岛素治疗对于控制血糖，减少并发症并防止DKA复发效果是最好的，其次是口服药物，最后是单纯饮食控制及锻炼。目前从1B型糖尿病治疗经过看，患者经历酮症或酮症酸中毒到能停用胰岛素治疗都说明，在发病过程中出现的胰岛素敏感性的下降和胰岛B细胞分泌功能不良是可以逆转的。但Imagawa研究发现，无自身免疫改变的1型糖尿病患者血糖控制虽然比较容易，但其B细胞的数量随着病程延长而减少，其残存的B细胞数量与有自身免疫改变的1型糖尿病患者大致相同。所以，整合目前大多数文献，我们认为虽然1B型糖尿病患者急性期后，胰岛素可以停用，在相当长的时间内用口服降糖药物甚至单纯饮食也能较好控制血糖，但对于大部分患者，尤其是对携带HLA－DQ易感基因者，需要小剂量胰岛素或使用一些非促胰岛素分泌的药物可能更有利于胰岛功能的长期维持，远期疗效以胰岛素治疗为最佳，但最终结论还需要大量前瞻性试验证实。鉴于1B型糖尿病存在胰岛素抵抗，且1B型糖尿病患者多为体型肥胖，口服药物可首选双胍类和格列酮类。选用磺脲类药物时，要酌情考虑1B型糖尿病病程中不同阶段胰岛B细胞功能的改变。当血糖波动较大，胰岛B细胞功能减退时，应及时改换胰岛素治疗。

综上所述，1B型糖尿病包含了一大类病因不明的糖尿病，属于糖尿病连续疾病谱的一部分。对于1B型糖尿病的临床特征和发病机制的认识还不完善，诊断标准、分型方法以及治疗方案的选择还没有达到完全统一。1B型糖尿病的异质性，决定了不同亚型的1B型糖尿病有不同的临床经过和治疗方案。1B型糖尿病应在生活方式干预下以胰岛素治疗为主，辅以提高胰岛素敏感性的口服降糖药物。

（都　健）

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