前列腺癌的内分泌治疗

1．手术疗法　如睾丸切除术、肾上腺切除、脑垂体破坏性手术等。

（1）睾丸切除术：睾丸切除后，血浆雄激素水平立即由5　000ng／L降至50ng／L，并长期维持在这一水平。即使前列腺癌转移或复发，睾酮水平仍维持不变。睾丸切除的优点是：简便、可靠、价廉，能去除体内雄激素的主要来源，而不是在治疗中又在体内增加另一激素；没有雌激素治疗后可能发生的心血管病变及肝功能损害；患者食欲增加，无恶心、呕吐、腹泻；无乳房胀大；能一次完成治疗，不存在患者无法坚持长期服药的问题。缺点是存在手术并发症的可能、产生潜在的心理障碍，手术具有不可逆性。

切除睾丸的术式有：①双侧睾丸切除术；②被膜下切除术。

（2）肾上腺切除术：睾丸切除后前列腺组织对肾上腺来源的雄激素反应性增强，致使前列腺癌的病情又加重。此时再切除肾上腺。仍有部分患者可以获得主观症状的改善。体重增加。在行双侧肾上腺切除后，存活时间为4～46个月。平均为13个月。但在客观检查上，却很少能见到肿瘤及转移病灶的缩小。

由于肾上腺切除手术本身有一定危险性，约32%的病例有迷走的肾上腺组织。手术难以达到彻底切除；目前已有有效的药物用作内科药物性肾上腺切除。肾上腺切除术已很少使用。

（3）垂体切除术：方法及注意事项见乳腺癌。

2．药物治疗

（1）氨鲁米特：抑制胆固醇转变为孕烯醇酮时所需的关键酶P－450酶系。减少雄激素的合成，但同时也抑制糖皮质激素及醛固酮的合成。通过负反馈作用，将促使肾上腺皮质激素分泌增加，使此药作用受到影响，故应同时配合使用糖皮质激素。

（2）己烯雌酚：是最常用的激素去势药。己烯雌酚能可靠地减少血浆睾酮至去势范围。作用机制为反馈抑制垂体释放LH，阻碍睾酮与雌激素受体的结合，抑制DNA聚合酶和5α－还原酶的作用、减少睾酮的合成；增加睾酮结合球蛋白的形成，使游离睾酮减少。用法为3mg／d，用药10～14d即可达到去势水平。维持剂量使用0．5mg，2／d，连续应用2年以上将使得睾丸功能成为不可逆。

（3）雌莫司汀（磷酸雌二醇氮芥、癌腺治、磷酸氮芥）：系雌二醇磷酸脂为载体的氮芥类化合物，故还有直接的细胞毒作用，可作为第一线药物，或用于己烯雌酚治疗失败的病例。剂量为600～900mg／d，3／d，口服。副作用有轻度恶心、呕吐，饭后服用可减轻症状；少数病例有血象降低、肝功能损害，减量或对症处理多能恢复；偶见乳房发育。本药不可与奶制品或含钙药物同服。连服3～4周后仍无效，则应停药。如病情好转，可按原剂量继续用药3～4个月。严重肝脏疾病、心血管疾病、血栓性疾病患者忌用。

（4）酮康唑：酮康唑抑制睾丸和肾上腺的17，20－裂解酶，同时也抑制19α－羟化酶，使雄激素的前体17－羟孕酮和孕酮积聚，雄激素合成减少。使用本药48h后。睾酮值即可达到去势水平。血清酮康唑水平超过5ng／ml时。这种抑制作用持续存在，促性腺激素代偿性增加。

酮康唑的胃肠道反应和肝脏毒性较大，通常不作为首选药物。只在下列情况下考虑应用：①病情或其他原因不能使用外科或其他内科手段去势；②怀疑有前列腺癌时，作为快速的诊断性治疗；③前列腺癌伴DIC或急性下肢轻瘫时，作为紧急治疗；④与LHRH类似物合用，消除前者的“点火”作用；⑤其他内分泌治疗已告失败。

酮康唑的用法：200～400mg，3／d，本药不宜与制酸药、抗胆碱药、H2－受体拮抗药合用。如必须服用上述药物，应在服用本药后2h后再用。

（5）Lirazole：也是咪唑类衍生物，副作用明显小于酮康唑，常用剂量为300mg，2／d，本药对肾上腺的雄激素合成干扰不大，推测其治疗前列腺癌的机制是通过提高血浆及组织的维生素A酸水平而起细胞毒作用，进而影响癌细胞核的行为。初步的临床应用结果表明，本药的客观有效率为30%，副作用有：少数病人感到疲劳，此外有口干、皮肤干燥、指甲萎缩，均系组织维生素A酸水平增高所致。

（6）螺内酯（安体舒通）：一般不作为首选药物。仅用于已有骨转移、雌激素治疗及睾丸切除无效或其他去势药物有禁忌的患者。剂量为100～400mg／d，顿服。可使部分病例疼痛缓解，血中雄激素水平降低。主要副作用为高血钾，故肾功能不全患者不宜使用。

（7）LHRH类似物：LHRH是由10个氨基酸组成的小分子肽类化合物，氨基酸序列从1到10分别为：焦谷－组－色－丝－酪－甘－亮－精－脯－甘－NH2，无种属特异性，将该序列中第6和第9位的氨基酸用其他氨基酸或化学基团修饰，便可获得比天然LHRH活性更强更稳定的LHRH激动剂（LHRH agonist）；若将序列中第6位的组氨酸代之为右旋氨基酸即可获得LHRH拮抗剂（LHRH antagonist）。两者统称为LHRH类似物，用于前列腺癌治疗的主要是LHRH激动剂。

LHRH类似物的优点是去势作用完全而且可逆，疗效与睾丸去势术、雌激素相近，长效的LHRH类似物可每个月给药1次，故病人的顺应性好。本类药物副作用极少，主要表现为潮热感、阳萎、乳房发育。缺点是价格较高，而且在治疗的前1～2周，前列腺癌的症状与体征可能加重，表现为疼痛加剧、排尿受阻，其原因是睾酮一过性升高，即所谓的“激发”或“点火”效应。在使用LHRH类似物之前或同时给予抗雄激素药物，可避免此类副作用。病情发展较为迅速的病人，最好也要配伍使用抗雄激素药物。有神经系统症状和致命性转移灶的病人不用。

常用于前列腺癌的LHRH类似物有：①亮丙瑞林（leuprolide，利普安）：1mg／d，皮下注射，1／d。对未经治疗的前列腺癌疗效与己烯雄酚3mg／d相近，对已行睾丸去势术或己烯雌酚治疗者疗效明显下降。副作用除LHRH类似物共有的之外，部分病人出现眩晕和视觉障碍。乙醇可增强该药的副作用，因此，用药期间应禁止饮酒及含酒精饮料。②长效亮丙瑞林：3．75mg，皮下注射，1／28d。③戈舍瑞林（goserelin，性瑞林，zoladex）：3．5mg，腹壁皮下注射，1／28d。④乙基酰胺（Buserelin）：500μg，皮下注射，每8h1次，7d后可改为200μg／d。滴鼻剂1．2mg／d，分6次用。长效制剂可每1／8周，但国内尚未开始使用。⑤戈那瑞林（gonadorelin）：0．1mg，皮下注射，1／周。以后改为1mg，1／月。

（8）抗雄激素：凡能专一地防止或有效地减少雄激素的正常生理功能的物质称为抗雄激素。如抗雄激素的作用仅限于拮抗雄激素在靶细胞与受体相结合，称为“纯抗雄激素”。

此类药物的作用机制是：①竞争雄激素受体。在细胞质内与雄激素相互竞争受体，一旦细胞质受体被抗雄激素结合，即阻断了受体与雄激素的结合，使雄激素不能进入细胞核而发挥相关的生物学效应。大多数纯抗雄激素的作用属于这一机制。②抑制雄激素的细胞内代谢过程。在生殖器官、骨、皮肤等靶器官，睾酮要先被5α－还原酶作用转化为5α－二氢睾酮，才能与相应受体结合，孕激素可作用于这一阶段。③抑制靶器官对雄激素的摄取与潴留作用。如氟他胺。

根据抗雄激素的化学结构，还可将此类药物分为甾体抗雌激素与非甾体抗雄激素：甾体抗雄激素一般是指孕激素类化合物，它们作用于下丘脑及垂体水平，阻断雄激素受体，抑制促性腺激素的分泌进而抑制睾丸间质细胞合成睾酮而达到抗雄激素作用，并有可能干扰内分泌和性功能。使用指征为：作为第一线药物，用于前列腺癌的治疗。与LHRH类似物合用，防止LHRH类似物的激发作用。减轻LHRH类似物或去势术后的潮热感。

主要的药物有：①醋酸氯羟甲烯孕酮（cyproterone acetate，CPA）：系人工合成的21－碳羟孕酮，剂量为250mg／d，1／d。原先未做过内分泌治疗的患者客观有效率可达70%，主要副作用是心血管并发症，有时是致死性的。②醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，WGA）：4mg，2／d。③甲羟孕酮（甲孕酮、安宫黄体酮、medroxyprogesterone acetate，MPA）：100mg，口服，3／d。或150mg，肌内注射，1／周。④醋酸氯地孕酮（prostal chlormadinone）：100mg，1／d。 3个月后改为50mg，1／d。

非甾体抗雄激素属于纯雄激素受体拮抗剂，它们拮抗靶组织中的睾酮和二氢睾酮与雄激素受体结合，进而抑制前列腺合成DNA，但本身不具有其他的激素活性。本类药物的应用指征是：手术或其他药物去势已告失败者。提前1周应用，预防LHRH类似物开始时的激发效应。已达到最大限度地消除雄激素影响之目的，近年来也有人尝试把它们作为第一线药物使用。

常用的药物有：①氟他胺（氟硝丁酰胺，flutamide，氟他米特）：常用量为750mg／d，3／d，口服。一般认为，本药最初的疗效与睾丸切除术相似。但缓解期较短。副作用有乳房触痛；20%的患者发生胃肠道副作用，主要是腹泻；偶有可逆性肝功能损害，故肝功能不全者慎用。②Casodex：是新近问世的纯抗雄激素药，客观有效率45%～75%。剂量为50mg，1／d。副作用主要是乳房触痛和轻微腹泻。③尼罗米特（Nilutamide），半衰期为40h，300mg，1／d。副作用有暗适应不良，停药后即可消失。此外少数病人有轻微恶心，偶有严重的间质性肺炎发生。

根据药物作用的机制和相关反应，临床上在前列腺癌内分泌治疗中多使用多药物的组合方案。其中常用的组合有：睾丸切除＋DES；甲地孕酮＋小剂量DES；氟他胺；酮康唑；睾丸切除＋氟他胺；LHRH类似物＋氟他胺；LHRH类似物＋睾丸切除＋氟他胺；亮丙瑞林。一般某种药物使用3～4周无效即应停药或考虑加用其他药物。如有效，则可改为维持量连续应用。