深部念珠菌病（deep－seated candidiasis）是指由念珠菌属真菌引起的除皮肤和黏膜以外部位的感染。念珠菌属除了引起黏膜和皮肤感染外，还能引起免疫功能低下患者或其他患者的急性、亚急性、慢性深部感染。可局限于一个器官或成为播散性感染。
一、病因和流行病学
本病的病原体有白念珠菌（Candida albicans）、热带念珠菌（C．tropicalis）、星形念珠菌（C．stellatoidea）、克柔念珠菌（C．krusei）、近平滑念珠菌（C．parapsilosis）、假热带念珠菌（C．pseudotropicalis）和高里念珠菌（C．guilliermondii），以白念珠菌及热带念珠菌致病力最强，也是念珠菌病常见的病原体。
念珠菌为双相真菌，有芽生酵母及假菌丝，与其致病性及对药物敏感性相关。菌丝相致病力较强，表现为对宿主上皮的黏附及入侵。在不同培养条件下，不同种的念珠菌对氮、碳源的分解作用各异，以此可作为鉴定的依据之一。
深部念珠菌病最常见的致病菌仍为白念珠菌。然而，不同地区和不同患者人群分离到的致病菌的差异很大。20世纪70年代，热带念珠菌成为患有中性粒细胞减少症的癌症患者的重要致病菌，近平滑念珠菌感染则在静脉高营养患者中更为常见。20世纪80年代以来，念珠菌病的发病率在持续上升。在北美，念珠菌已成为第四位血液感染致病菌，占所有血液感染患者的10%及ICU病房内泌尿系统感染的25%。20世纪90年代，新型抗真菌药物的应用导致了白念珠菌和热带念珠菌感染的减少，而其他念珠菌，如光滑念珠菌和克柔念珠菌栖居增多，这些菌种对抗真菌药物的敏感性差。
30%～50%的正常人群的口腔和胃肠道中有念珠菌寄生。在大多数情况下，深在性感染起初是内源性的，但人与人之间的传播亦可能发生。新生儿和ICU中念珠菌病爆发流行有时是由医务人员的手携带致病菌所引起的。危及生命的深在性念珠菌病已经成为以下几组人群的重要问题。第一组人群是恶性肿瘤或中性粒细胞减少症患者，胃肠道是这一人群感染的主要来源，肝、脾和肺则经常受累。第二组包括外科和ICU患者（包括新生儿），这些患者仍然衰弱，但无中性粒细胞减少，因天然解剖屏障的破坏使致病菌能进入循环系统。器官移植患者或心、肺、胃肠手术的患者易患念珠菌病。第三组包括接受全静脉高营养、腹膜透析或脑脊液引流的患者，以及静脉药瘾患者。
二、临床表现
（一）支气管、肺念珠菌病
临床表现为慢性支气管炎、肺炎或类似肺结核的空洞形成。大多伴有细菌感染及其他真菌感染。主要症状为低热、咳嗽、黏性痰或类似硬块状痰，有时痰中带血丝甚至咯血。肺部听诊有中度湿性啰音，也可呈大叶性肺炎，伴高热、咳嗽、咳痰等。慢性过程者就好像肺结核，可伴有胸膜炎乃至胸腔积液。胸部X线检查见大小不等、形状不一的均匀阴影，边界模糊，可波及两个以上的肺叶，但很少波及肺尖，如为血行播散，肺内呈小结节或大小不等的融合结节或实质性浸润。肺活检是可靠的诊断方法。
（二）消化道念珠菌病
1．念珠菌性食管炎 好发于患有口腔念珠菌病的患者。当口腔念珠菌感染下行波及食管则有吞咽困难或疼痛，有胸骨后灼痛感，食管内镜可见食管黏膜有小的白色斑点，X线钡剂可见食管上、下端运动不协调等蠕动异常，有时可见一至数毫米直径的浅表充盈缺损，如黏膜水肿、炎症加重，则有结节溃疡及假膜形成，偶见有大息肉。多达1／3患有念珠菌性食管炎的AIDS患者同时伴发病毒性食管炎。
2．胃肠念珠菌病 长期腹泻的儿童如腹泻不止，每日排便达10余次，粪便呈水样或豆腐渣样，多有泡沫而呈黄绿色，甚或血便者应考虑肠道念珠菌病。患儿伴腹胀，但很少腹痛，可伴低热及呕吐。粪便检查到大量菌丝即可确诊。肝脾念珠菌病及腹腔念珠菌病系播散性念珠菌病的一种类型，前者可有肝脾肿大，肝功能可正常，无特殊症状，但超声检查较特异，可分为四类：①病灶呈车轮状外形，圈内有圈，为早期特征；②牛眼状，1～4mm直径；③呈不规则的低反应区；④有回声灶，直径1～5mm，伴程度不等阴影，为晚期征象。
3．念珠菌性腹膜炎 多发生于器官移植或腹膜透析、腹内癌肿患者。通常与细菌性腹膜炎伴发，且起病隐匿，其症状和体征与细菌性腹膜炎相似。主要症状为腹痛、发热，腹膜透析液浑浊；检查有芽生酵母及菌丝，其他症状尚有恶心、呕吐、厌食、腹泻等非特异症状。
（三）泌尿生殖系统念珠菌病
1．肾念珠菌病 因血行播散所致的肾念珠菌病远比上行性感染所致者多见。伴有念珠菌尿症且有发热症状的中性粒细胞减少症患者应怀疑播散性念珠菌病。肾脏感染常导致脓肿形成。在较少情况下，可形成菌丝团块阻塞肾盂或输尿管而导致肾盂积水或无尿。肾念珠菌病的症状包括发热、寒战、腹痛、腰痛、菌尿，尿中可出现胶样物，呈黄色或白色组织碎片，并有瘙痒感。少尿和无尿是婴儿感染的常见体征。除了肾盂和输尿管的真菌球可表现为放射线透明性的不规则充盈缺损外，无影像学特征。X线表现与肿瘤很难区别。
2．下尿路念珠菌病 多由留置的尿道插管或感染播散所致。女性多于男性，临床表现各异，但许多患者有念珠菌尿症但无任何症状。当伴有尿频、尿急、血尿时，应考虑膀胱炎。如为慢性，膀胱镜中可见柔软的梨白色斑片样病变，似凝固的奶样沉积，吸附于膀胱黏膜上甚为坚固，强行除去即出血，此点对诊断甚有价值。
（四）中枢神经系统念珠菌病
较少见。可波及大脑皮质、小脑及脊髓。感染可由血行播散或病原菌直接接种到蛛网膜下隙引起。病程慢性，常伴有低热、头痛、谵语及脑膜刺激征，但视盘水肿及颅内压增高不明显。
诊断较困难。神经外科术后患有细菌性脑膜炎患者，经合理的抗细菌及抗结核药物治疗无效或病情恶化者应怀疑伴发念珠菌性脑膜炎。播散性念珠菌病病人出现神经系统症状者亦应怀疑此病。
脑脊液检查不易与细菌性脑膜炎区别。蛋白含量可升高、糖含量降低或正常、可有中性粒细胞和淋巴细胞增多。脑脊液中念珠菌镜检及培养少阳性。
其他类型包括脑脓肿、转移性大脑炎。较大的脑脓肿、脑血栓及脑实质的结节软化坏死可引起局部神经系统损害的体征。CT或MRI检查可呈阳性结果。
（五）骨髓炎、关节炎和肌炎
骨髓炎少见。在成年患者腰椎可受累。最常见的症状是局部疼痛，但常无发热。可引起特征性的溶骨。
关节炎常是感染血行播散的结果，但亦可由抽吸关节积液、植入人工关节时感染所致。其症状包括慢性关节疼痛和积液，大关节常受累。
念珠菌性肌炎可有肌压痛，常见于播散性念珠菌病患者。
（六）内眼炎
它是眼外伤偶见的并发症，但更多继发于病原菌的血行播散。包括视力模糊、眼部疼痛和眼前漂浮物。眼底镜检查可见典型的黄白色视网膜、脉络膜视网膜、玻璃体视网膜的边界不清的损害。损害可见于单侧或双侧，且可导致玻璃体脓肿，亦可蔓延至前房。如不治疗可导致失明。
（七）心内膜炎、心包炎和其他循环系统感染
三组人群易患这种疾病，即原发瓣膜疾病的患者或人工瓣膜患者、接受心脏手术或心导管检查的患者和静脉毒瘾者。主动脉瓣和二尖瓣是最常见的受累部位，但毒瘾患者的三尖瓣亦经常受累。心瓣膜处的真菌赘生物较细菌赘生物的体积大，可致脾、胃、骨骼等处的动脉栓塞，病死率极高、预后很差。症状和体征与细菌性心内膜炎相似，可突然发生亦可隐匿起病，发热、贫血、脾大、体重下降、乏力、食欲差等是常见症状，还可出现充血性心力衰竭。
伴有脓肿形成的心肌炎是心内膜炎的一个并发症，但它亦可能是病原菌沿血行播散的结果。
化脓性心包炎是血行播散性念珠菌病的少见并发症，可能因心肌浅在性脓肿蔓延而致。症状无特异性，体征包括胸痛、心包摩擦音和心包积液。
（八）播散性念珠菌病
根据临床特点可分为三个不同类型。
1．念珠菌败血症 系念珠菌经肠道、肺或皮肤上局限性病灶进入血循环所致的血行播散，常发生1个或多个器官的播散性脓肿灶，其中以肾脏及心内膜的损害较突出。诱因以广谱抗生素、免疫抑制药的应用、器官移植、腹部外科手术、心脏瓣膜手术、静脉高营养治疗等为主，严重烧伤者并发此病更多。最常见于静脉导管留置的患者。常表现为发热，有些患者可发生寒战、低血压。
2．急性播散性念珠菌病 传播途径多为经血行播散，来势凶猛，可危及生命。常表现为持续性发热，广谱抗生素治疗无效。其他重要的临床表现包括大结节性皮损和内眼炎。常见并发症包括脑膜炎、脑脓肿、肾脓肿、肌炎、心肌炎和心内膜炎。晚期并发症包括骨髓炎和败血症性关节炎。
3．慢性播散性念珠菌病 大多数病人的感染始于中性粒细胞减少，表现为持续性发热、抗生素治疗无效。初发时无任何器官的特征性损害，亦无某一器官被感染的特异体征。以后中性粒细胞计数恢复正常，但发热持续存在且常伴有持续性体重下降。患者常诉腹痛，可触及肝脾肿大，血清碱性磷酸酶明显升高，其他肝功能血清学指标可轻度异常或无异常。CT扫描显示肝或脾多发性、射线通透性的小损害时应怀疑此症。活检组织染色切片常可确诊。
（九）念珠菌所致全身性变态反应
可引起皮肤、内脏的变态反应。累及皮肤，出现念珠菌疹，呈无菌性或成群的水疱损害或丘疱疹，多发生于手部；累及消化道时，类似胃肠炎或结肠炎；发生于呼吸道时，类似于变应性鼻炎或哮喘。
（十）特殊宿主的念珠菌病
1．AIDS患者 HIV阳性的患者其口腔白念珠菌感染可蔓延到食管，也可仅有食管感染而无口腔感染。其他部位的深部念珠菌病，例如脑膜炎和内眼炎亦有报道，但广泛的播散性感染少见。
2．吸毒者 吸毒者常会发生播散性念珠菌病。临床上出现化脓性毛囊炎和结节性皮肤感染，同时伴有眼部和骨关节损害。症状为注射海洛因数小时后突然发热、寒战、头痛和肌痛。发热可持续24～72小时，然后有90%的患者可出现皮损；50%的患者于发热后1～2周可发生内眼炎；20%的患者可于皮损出现后1周至数月发生骨关节损伤。
3．出生低体重儿 可呈单发或多发深在性念珠菌感染。脑膜炎的发生率高，且有时可伴有关节炎和骨髓炎。单独的肾感染少见，但可导致输尿管阻塞和肾功能受损。
三、实验室检查
按感染的不同部位收集标本，如皮肤鳞屑、黏膜分泌物、气管吸引物、尿、粪、腹水、脑脊液及血液等。
（一）直接镜检
取标本用氢氧化钾或生理盐水制片，镜下可见卵圆形出芽孢子及菌丝。如查到大量假菌丝，说明念珠菌处于致病状态。80%念珠菌败血症患者尿离心后可见假菌丝和芽胞。
（二）染色镜检
革兰染色时假菌丝、孢子呈蓝色，着色不均匀；行过碘酸染色，假菌丝、孢子被染成红色；用1∶1 000吖啶橙染色，在荧光显微镜下，菌体呈亮绿色；瑞氏姬姆萨染色时，菌体呈深蓝色；用Papanicolaou染色，菌体呈粉红色。在染色的组织切片上发现典型的念珠菌孢子或假菌丝对深部念珠菌病具有诊断意义。
（三）真菌培养
因许多念珠菌是口腔和胃肠道的正常菌群，故从痰和粪便标本中分离出该菌，亦不能诊断为念珠菌感染。从血液或从其他密闭部位、大的结节性皮损中分离到病原菌可为深部念珠菌病的诊断提供可靠的证据。
1．血培养 对所有怀疑深部念珠菌病的患者都要进行血培养。应从静脉插管内和外周静脉采取血标本。
2．尿培养 如果患者没有留置导尿管，从尿液中分离到念珠菌通常是严重感染的指征，但必须排除尿标本被阴道和会阴部的感染污染。对于婴儿，从耻骨弓上方抽吸尿标本是最佳方法。从尿中分离到热带念珠菌比分离到白念珠菌对播散性念珠菌病更具诊断意义。有人建议未插管病人的病原菌计数大于1×104CFU／ml者应视为有意义，而在插管留置的患者中其计数再高也无诊断意义。
3．脑脊液培养 分离到念珠菌对脑膜炎有诊断意义，但通常需要对大量脑脊液进行反复培养，所有从脑室分流液或贮留部位获得的标本都应进行念珠菌的培养。
4．痰液培养 对痰液培养结果的解释应特别注意，因为其标本常常会被口腔内的病原体污染。从支气管肺泡冲洗液中分离到念珠菌也不足以做出肺念珠菌病的诊断。
（四）血清学实验
对所有深部念珠菌病的病例都应进行血清学实验。一次阳性的沉淀素试验结果无诊断意义，因为甘露聚糖和所用的菌体抗原不能区分造成深部感染时所形成的抗体和黏膜菌落集聚或感染时所形成的抗体。而阴性的沉淀素试验结果并不能排除免疫功能受损患者深部念珠菌病的诊断，这些患者的抗体水平可能达不到可检测的滴度。
血清抗体滴度高或滴度逐渐升高应考虑诊断为深部念珠菌病。抗体检测试验对免疫功能受损患者几乎没有意义。在这种情况下，检测念珠菌抗原可能更有意义。当患者的临床体征与深部念珠菌病相符，而仅检测一份标本，结果为阴性时，并不能排除免疫功能受损者患深部念珠菌病。
（五）动物实验
可试验菌种的毒力及分离纯化菌种，以便进一步鉴定菌种及了解它的致病性。
（六）组织病理
深部念珠菌病的病理特征是病变组织呈多发性脓肿，肉眼有时难与粟粒样结核及转移癌区别，一般在肝、胃肠、肾等多见。镜下呈急性炎症反应，有以中性粒细胞为主的微脓肿，HE染色可见脓细胞间散布有浅色酵母样菌体；PAS染色及GMS染色可见呈薄壁的卵圆形孢子，3～6μm大小，有假菌丝，病变脏器表面分布有大量菌丝样及成簇的卵圆形孢子。在中性粒细胞减少患者的病变处无炎症细胞反应，可伴出血性凝固性坏死。少数病变内有肉芽肿反应，内有吞噬了真菌孢子、菌丝的多形巨核细胞。
四、诊 断
深部念珠菌病的临床表现多无特异性，难以确诊。下列几项对疑似深部念珠菌感染者有协助诊断意义：①PMN明显减低，出现持续反复发热而对抗生素治疗无反应时；②非中性粒细胞减少的患者中发生内眼炎并有玻璃体浑浊；③皮肤发生红斑、丘疹，并伴肌痛及右胸或左胸上1／4疼痛者，应疑有肝或脾的念珠菌病。
对疑似病例应行病原学检查确诊。
五、治 疗
以系统性抗真菌为主，同时必须纠正免疫缺陷及治疗基础性疾病，系统用药据病情及不同部位合理选择。
（一）肺念珠菌病
氟康唑为首选，每日200mg，口服或静脉滴注，病情较重伴高热或肺部病变广泛者加至400mg／d，疗程10～14天即可，同时也必须纠正基础疾病及除去易感因素。如病原体为克柔念珠菌或其他耐药菌株时则可改为伊曲康唑。必要时应用两性霉素B或其脂质体。
（二）念珠菌性食管炎
以氟康唑为首选，每日200～400mg，其次为伊曲康唑200～400mg／d，均治疗10～14天，前者在酸中稳定，唾液中浓度高，对念珠菌作用强，疗效较佳。此外，可采用口服酮康唑（200～400mg／d，疗程1～2周）。对氟康唑耐药的白念珠菌病应采用更高剂量的氟康唑（400～800mg／d），亦可口服伊曲康唑溶液（400mg／d）。如病情较重，机体免疫功能低，上述药物难以奏效时可改用两性霉素B脂质体或两性霉素B治疗，后者剂量为0．4～0．6mg／（kg·d），静脉滴注，直至内镜活检及培养阴性为止，一般需8～12天，同时必须做免疫治疗。
（三）念珠菌性腹膜炎
对于接受腹膜透析的患者，应尽快去除插管，并开始静脉给予两性霉素B［1．0mg／（kg· d），至少2周］，加用或不加用氟胞嘧啶［100～150mg／（kg·d）］，同时进行血液透析。一旦抗真菌治疗停止就可换用透析疗法。如果病原体敏感，则选用氟康唑200～400mg／d，共2～4周。
（四）泌尿系统念珠菌病
1．肾念珠菌病 有三种基本方法：肾盂局部灌注抗真菌药物、口服或静脉滴注抗真菌药物、外科除去或切除阻塞物。常需要联合应用。如系念珠菌性肾盂肾炎，鉴于其病死率极高，应首选两性霉素B或其脂质体为佳，用法为：第1天10mg，以后每日25mg，共5天，可有较佳疗效，重症患者应同时加用氟胞嘧啶。
2．念珠菌性膀胱炎 用两性霉素B灌注充盈膀胱后，保留30分钟，剂量为50～60μg／ml。每24小时灌注3次，连续2天，可达93%的治愈率。氟康唑以原型从尿中排泄，因而疗效甚佳，推荐剂量是200～400mg／d。
（五）念珠菌性脑膜脑炎
如能早期治疗，病死率可大大降低，对可疑患者，在极早阶段即应加用两性霉素B和氟胞嘧啶。典型念珠菌性脑膜脑炎治疗后，脑脊液中的念珠菌清除率较快（平均为7天），如伴有脑脓肿或肉芽肿者则极难治疗，文献报道的治愈率仅为1／20。如在静脉用两性霉素B的同时，鞘内引流及注入两性霉素B，存活率可明显提高，一般疗程至少4～8周。即使脑脊液查菌转阴后，仍需药物维持，至少数周。氟康唑渗入脑脊液的浓度较高，也易渗入肉芽肿，如同时使用大剂量（300～450mg／d以上）氟康唑，疗效可提高。
（六）骨髓炎和关节炎
两性霉素B［1．0mg／（kg·d）］，加用或不加用氟胞嘧啶［100～150mg／（kg·d）］，仍是治疗念珠菌性骨髓炎的最佳方案。在非人工关节感染的患者，静脉给予两性霉素B［1．0mg／（kg·d）］为最佳治疗方法。如果1周之内不见好转，可加用氟胞嘧啶。极少需要关节内注射两性霉素B。如果存在广泛的椎骨破坏，则建议对坏死骨组织行清创术，同时进行骨移植。在装有人工关节的患者，其治疗应包括替换该关节、去除所有异物及坏死骨组织。氟康唑（200～400mg／d）是另一种有效的治疗方法。
（七）内眼炎
两性霉素B［1．0mg／（kg·d）］加氟胞嘧啶［100～150mg／（kg·d）］进行治疗。氟康唑（400mg／d）可在玻璃体液内达到很高的浓度，但关于此药应用目前尚无足够经验。大面积的进行性损害通常需要外科手术及玻璃体内应用两性霉素B，此药虽有毒性，但玻璃体内用药2～3次，每次5μg是可以耐受的。
（八）念珠菌性心内膜炎和念珠菌性血管感染
尽快使用两性霉素B［1．0mg／（kg·d）］加氟胞嘧啶［100～150mg／（kg·d）］治疗。治疗开始后1～2周应替换被感染的瓣膜。大的赘生物形成、心衰或人工瓣膜功能不良时是早期手术的指征。对传统的两性霉素B制剂无效，或因出现副作用必须停药及由于肾功能受损禁用传统两性霉素B制剂者，均应考虑采用两性霉素B脂质体进行治疗。同时应去除插管并给予两性霉素B，疗程1～2个月；在治疗初期可合用氟胞嘧啶。另可采用抗凝治疗，但这并非治疗成功的必要条件。外周部位的败血症性血栓性静脉炎，应切除该部位的静脉血管。
（九）急性播散性念球菌病和念珠菌败血症
采用两性霉素B［1．0mg／（kg·d）］或氟康唑（400mg／d）治疗。对传统的两性霉素B制剂无效，或因出现副作用必须停药及由于肾功能受损禁用传统两性霉素B制剂者，均应采用两性霉素B脂质体治疗。
新生儿念珠菌病的最佳治疗方案是联合应用两性霉素B［1．0mg／（kg·d）］和氟胞嘧啶［100～150mg／（kg·d）］。在小儿体内，氟胞嘧啶的半衰期延长，所以应每12～24小时给药一次。
（十）慢性播散性念珠菌病
常规治疗方法是用两性霉素B［1．0mg／（kg·d）］，亦可试用其脂质体，剂量为3～5mg／（kg·d）时能根除肝脾念珠菌病。
由于抗真菌药的长期、广泛应用，目前出现越来越多耐唑类药物的菌株，许多新的抗真菌药如伏立康唑、泊沙芬净等陆续上市，但这些药的具体疗效及规范用法仍无较多报道。
（王凯丽 郭宁如）
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