着色芽生菌病

着色芽生菌病（chromoblastomycosis）亦称着色真菌病（chromomycosis），是由多种暗色真菌引起的皮肤和皮下组织的慢性局灶性感染，形成结节、疣状斑块、化脓、溃疡和瘢痕。病程发展缓慢，初起损害常局限于单侧肢体的某一部位，逐渐向外扩展，最后可累及肢体大部或整个肢体，亦可经淋巴和血行播散。

一、病因和流行病学

本病主要由五种暗丝孢科真菌引起。按对人类感染率的多少，常见的病原体依次为疣状瓶霉（Phialophora　verrucosa）、裴氏着色霉（Fonsecaea　pedrosoi）、紧密着色霉（F．compacta）、卡氏枝孢霉（Cladosporium　carrionii）和播水喙枝孢（Rhinocladiella　acquaspersa）。少数着色芽生菌病患者也可由其他暗色真菌引起，这些真菌在组织中表现为深棕色、厚壁、分隔的硬壳细胞。

这些菌在自然界主要分布于泥土和腐烂的植物上。感染人体的主要途径是孢子从皮肤或黏膜破损处植入。主要的病理过程是机体对真菌的排斥反应，具体表现：①为真菌跨表皮被排出皮面而形成的表皮假上皮瘤样增生；②为拮抗和消灭真菌而产生的混合性肉芽肿；③为促使病灶愈合而发生的纤维化形成。这三种主要的病理现象常同时存在，亦可因病程的不同或个体差异而表现为以某一种或两种变化为主。当病原菌侵入皮肤后，如机体免疫力正常则该菌可被排出体外，如不能及时将菌排出，则在局部形成排斥反应的病灶。如病原菌侵入淋巴管或沿组织间隙发展，则形成周围播散型或泛发型损害。

近年来研究发现，某些致病性真菌的分生孢子可产生类黑素样复合物（melanin－like　components）颗粒，其产生能力与真菌致病性有关，它可抵抗机体的微生物氧化剂，影响细胞介导的免疫反应，干扰补体的激活，并降低真菌细胞对抗真菌药物的敏感性。Daniela等发现裴氏着色霉可产生细胞外可溶性黑素颗粒和黑素影子颗粒（melanin　ghost），这些颗粒能防护宿主免疫细胞的攻击。

机体免疫反应的机制尚未完全明了，但认为主要是细胞免疫，包括巨噬细胞的吞噬作用。D’Avila等发现患者细胞免疫反应类型与皮损形态有关：疣状斑块皮损患者以Th2型细胞反应为主，而红斑萎缩型皮损则以Th1型反应为主。不同临床类型患者的细胞因子和淋巴细胞增殖不同。严重感染病例中IL－10的产生占主导地位，IFN－γ量较少，T淋巴细胞的产生较多；而中度感染患者中以IFN－γ为主，IL－10的含量则较少，T淋巴细胞的产生量较少。P．Esterre等检测了40例着色芽生菌病患者血清中的特异抗体，发现菌体糖蛋白可刺激机体产生较高水平的IgG、IgM，而IgA产生较少；抗体水平与感染菌种有关，卡氏枝孢霉感染患者体内抗体水平低于裴氏着色霉感染患者。

本病于1911年由Pedroso首先在巴西发现，以后世界各大洲均有报道，但以热带和亚热带地区发病率高，近年来发病有增多趋势。根据致病菌种对地理与气候的适应性不同，各地流行的主要病原菌不同，如在巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔等多雨潮湿的国家以裴氏着色霉为主，其次是疣状瓶霉；在澳大利亚、非洲南部和亚洲地区则以卡氏枝孢霉多见。目前世界各地报道的病例中，紧密着色霉较少见。

我国于1951年由尤家俊报道首例，曾命名为“黄色酿母菌病”，至今已有14个省、市或地区陆续报道400多例，但以山东省和河南省患者最多，形成地方流行。据1977年调查，山东省章丘县的发病率为0．23‰。山东省及我国北方地区的主要致病菌是卡氏枝孢霉，长江以南的报道多为裴氏着色霉和疣状瓶霉。

国外多次从自然界中分离出这些菌。我国万俊增亦曾从土壤及麦秸、杂草中分离出该科病原菌。着色芽生菌病在男性的发生率高于女性和儿童。此病可发生于各年龄组，据报道最大85岁，最小11个月，但以20～50岁患者多见。

二、临床表现

着色芽生菌病的临床特征相似，且与感染的病原体无关。损害好发于身体暴露部位，最常见的感染部位为小腿和足部；其他还有手、上肢、背部、头部。多数患者的病灶为单侧性。潜伏期多在2个月左右，也有长达1年者。

初发病灶为在病原体植入部位出现的单个小的粉红色无痛性丘疹。若未处理，初发病灶将增大，形成一个大的角化斑块，形成表面粗糙，边缘高起的损害。表面疣状或乳头瘤样增生，呈污褐色，常有溃疡并结褐色的痂，压之有少量脓液溢出。皮损表面常有黑点，为一重要病理现象，称“通过表皮排除现象（transepithelial　elimination）”，即真皮中被破坏的结缔组织、异物和病原菌移向表皮并通过表皮最后被排除，以达到自愈的目的。黑色的病原菌被排除到表皮形成黑点，故在此处查菌容易阳性。

疾病后期，沿淋巴管播散或自体接种，常在原发病灶周围形成一些卫星状病灶。无痛，但常有痒感。一些病灶呈蒂状损害，表面可继发细菌感染，形成溃疡、并有恶臭物排出。即使病灶广泛、累及整个肢体，病人的全身健康状况也不至于受影响。在长达数十年的病程中，损害最终可波及整个肢体，引起淋巴回流严重受阻而形成象皮肿和畸形，丧失劳动能力。因病程极长，所以不同的发展阶段有不同的临床表现。大致表现为结节性梅毒疹样、银屑病样、疣状皮肤结核样、乳头瘤样和瘢痕象皮肿样。长期增殖性病变有可能癌变。

偶有患者可出现淋巴结、肝、脑或其他组织转移灶病变，偶可侵及黏膜，眼睑受累时可侵及结合膜。甲受累常因甲周损害波及甲床而引起，甲板变厚、浑浊，有明显嵴状隆起，甲下鳞屑堆积。本病不侵及肌肉和骨组织，但可因关节部位的皮损瘢痕挛缩造成关节强直、肌肉萎缩、骨质疏松等继发损害。一般不侵及内脏，偶有特殊致病菌可经血行传播引起中枢神经系统感染，出现脑脓肿和脑膜炎病变。

三、实验室检查

（一）真菌镜检

直接镜检可见单个或成群的棕黄色圆形或椭圆形厚壁孢子，有的中间分隔，又称为硬壳细胞（sclerotic　cell）或裂殖体（fission　body）。在痂下或表浅的脓液中可查到厚壁孢子长出粗短菌丝。

（二）真菌培养

25～30℃培养1～2周后，可见卵圆形棕绿黑色丝状菌落。但培养物必须保留4周方可丢弃。鉴定致病菌种颇为困难。显微镜下形态：菌丝粗大，棕色，分枝分隔。分生孢子呈圆形、椭圆形。各菌的产孢方式不同：裴氏属有喙枝孢型、枝孢型和瓶型三种；瓶霉属为瓶型产孢；枝孢霉属为枝孢型产孢，孢子呈链状排列。

（三）病理学

此病的病理学包括三种主要形态变化，即为真菌经表皮排除而发生的假上皮瘤样增生；为拮抗和消灭真菌而形成含中性粒细胞的混合性肉芽肿；以及为促使病灶愈合而发生的机化。这三种主要的形态变化常同时存在，可因病程的不同和个体的差异而表现为以某1种或2种为主。

损害一般局限于皮肤和皮下组织。组织反应似皮肤芽生菌病、球孢子菌病和孢子丝菌病，为混合性化脓性肉芽肿性反应。真皮中有小的不规则的但常融合的肉芽肿性结节。皮下组织较少累及。结节含上皮样细胞、大的多核巨细胞、Langhans巨细胞和异物巨细胞。结节内可有微脓疡，含中性粒细胞或坏死的细胞碎片。在细胞内或细胞外的脓疡中可见单个或成堆棕色圆形厚壁孢子，称硬核体（sclerotic　body），直径为5～12μm，有时呈新月形，可在多个平面上分隔，故有时呈砖墙样。硬核体天然棕色，HE染色病理片观察十分清楚，无须其他特殊染色。结节外周肉芽肿组织可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和多形核白细胞浸润。因为纤维化形成，真皮和表皮有角化过度和微脓疡，且表皮溃疡常伴有继发的细菌感染，故真皮内可有大量多形核白细胞浸润。

四、诊断及鉴别诊断

（一）诊断

根据外伤部位发生慢性化脓性肉芽肿或疣状损害，尤其在鳞屑表面分布针帽大的黑点时应考虑本病。依靠临床症状、病理学改变和真菌学检查，对此病不难做出诊断。病理切片和涂片直接镜检查见棕色分隔厚壁孢子，培养出暗色真菌，这三项至少有1项阳性才能确定诊断。

（二）鉴别诊断

本病早期无典型症状，晚期皮疹呈多形性，应通过病理学及真菌学检查加以鉴别。着色芽生菌病应与其他真菌感染性疾病，包括芽生菌病、罗伯真菌病、副球孢子菌病、暗色丝孢霉病和孢子丝菌病相鉴别，也需要与原藻病、利什曼病、皮肤结核及某些麻风损害、梅毒、银屑病和亚急性或盘状红斑狼疮进行鉴别。

五、治　　疗

本病早期诊断、早期治疗易于治愈。病程较长，病变范围较大并形成肥厚瘢痕者则治疗困难。对于小病灶应予手术切除。但此举有较大的危险性，易导致局部播散，只有在联合应用抗真菌药物时方可尝试手术治疗。

至今尚无治疗着色芽生菌病的理想药物。据报道长疗程口服伊曲康唑（200～600mg／d，12～36个月）对相当比例的病人有显著性改善。在伊曲康唑问世之前，氟胞嘧啶［100～200mg／（kg·d），分4次］是治疗着色芽生菌病的首选药物，但常出现耐药性。氟胞嘧啶与两性霉素B［0．5～1．0mg／（kg·d）］或噻苯达唑［thiabendazole，25mg／（kg·d）］联合使用时，可以获得更好的疗效。在达到临床治愈后仍应持续治疗至少1个月。

另外，物理疗法可采用CO2激光、电灼、电凝固、冷冻等，主要用于小面积损害。亦可采用局部蜡疗、辐射热等方法加温至40～50℃，使真菌停止生长，有一定疗效。

（石建萍　吴绍熙）