暗色丝孢霉病

暗色丝孢霉病（phaeohyphomycosis）是指由暗色真菌引起的皮下和深部组织感染。这些真菌的特征性表现为在组织中形成有隔菌丝相。暗色丝孢霉病这个术语是用来概括不断发现的新的引起人类感染的相关真菌属所致的疾病，亦用于将暗色真菌所引起的多种临床感染与着色芽生菌病特征性的皮下组织感染相区别。

一、病因和流行病学

本病是1974年Ajello提出的命名。本病在非洲、美洲、欧洲均有散在病例报道，以往认为此病只存在于热带和亚热带，近年来证实此病亦见于温带和寒带，如中国、日本、俄罗斯、墨西哥、泰国、尼日利亚等地亦分离出此病原菌。本病发病年龄多见于10～30岁，病程慢性，部分病人有免疫功能异常。本病如累及脑、肺、肝、消化道及淋巴结等，预后较差，一般于发病1年内死亡。

近年来，新发现的暗色丝孢霉病的致病菌越来越多。目前已有60多个属中的100多种真菌与该病有关。这些真菌在不同时期常有不同的名称，因此各位学者报道中命名有很大混乱。

比较重要的病原菌包括链格孢属（Alternaria　species）、离蠕孢属（Bipolaris　species）、班替枝孢瓶霉（Cladophialophora　bantiana）、弯孢霉属（Curvularia　species）、外瓶霉属（Exophiala　species）、明脐霉属（Exserohilum　species）和瓶霉属（Phialophora　species）。多数菌可由土壤或腐烂植物中分离出来，其余的为植物病原菌。

病原菌暗色孢科真菌为土壤腐生菌和植物病原菌，也是气生真菌，其孢子和菌丝在空气中到处飘荡，其中许多为实验室常见的污染菌，在人体表面也会短暂停留。人类的感染方式多为吸入或经创口植入病原体。当机体免疫功能低下或罹患糖尿病、白血病及其他危重疾病或长期使用免疫抑制药、皮质类固醇激素、广谱抗生素时，病原菌可经肺、皮肤伤口或其他途径进入人体引起感染，并经血液循环播散至全身。其中一些种属具亲神经性，易侵犯脑和脑膜，引起中枢神经系统病变。

二、临床表现

（一）皮肤暗色丝孢霉病

该类感染多继发于创伤后，且相当比例的患者为中性粒细胞减少或接受移植手术者。四肢为最常见的感染部位。有些暗色真菌（含链格孢属）可以在结痂性、溃疡性或鳞屑性皮损中见到和分离出来。

（二）皮下组织暗色丝孢霉病

常发生于创伤时真菌植入皮下组织之后。微小损伤如切割伤、棘刺或木刺损伤常足以使病原菌带入创口。主要病原体有甄氏外瓶霉（Exophiala　jeanselmei）、棘状外瓶霉（E．spinifera）、皮炎万吉拉霉（Wangiella　dermatitidis）、烂木瓶霉（Phialophora　richardsiae）和寄生瓶霉（P．parasitica）。

皮下组织暗色丝孢霉病的临床表现类似，与感染的病原体无关。最常见的感染部位为四肢，其他部位包括臀部、颈面部。初发皮损为一坚实、有时是柔软的皮下结节。若不进行治疗，它将缓慢增大，形成一无痛囊性脓肿。多数病例的病灶范围局限，表面皮肤常不受累。成熟的脓肿可引流出脓性液体。

（三）暗色丝孢霉病性副鼻窦感染

主要病原体有链格孢属、长穗离蠕孢（B．spicifera）、夏威夷离蠕孢（B．hawaiiensis）、新月弯孢霉（C．lunata）和喙状明脐霉（E．rostratum）。暗色丝孢霉病性鼻窦炎是一种进展缓慢的破坏性疾病。可局限于鼻窦，或播散至眼眶与脑部。其临床表现与曲霉性鼻窦炎相似。通常患者的主诉为长期有变应性鼻炎的症状、鼻息肉或间歇性鼻窦疼痛。患者就诊时有鼻阻塞和面部疼痛，伴或不伴有突眼症。鼻窦中充满稠厚、黑色的黏液，CT检查可确定感染的范围。

（四）脑部暗色丝孢霉病

可致命。可继发于肺部感染的血行播散，亦可由鼻窦感染灶直接波及。多数病例由班替枝孢瓶霉引起，离蠕孢属和皮炎万吉拉霉也是其病原体之一。很多班替枝孢瓶霉性脑脓肿发生于免疫力正常的人群，而无明显的危险易感因素。

起病隐匿。最常见的症状为持续性头痛。临床征象有局灶性神经系统体征、偏侧麻痹和癫发作。发热少见或缺如。CT扫描有助于对病灶定位，常显示出一边界清晰、反差明显的损害。脑脊液检查变化多样：蛋白浓度可增加、葡萄糖浓度可减少、压力可增高，并出现淋巴细胞增多，但很少能发现真菌。

（五）其他类型的暗色丝孢霉病

可引起心瓣膜置换者的心内膜炎、持续性腹膜透析者的腹膜炎、创伤后骨髓炎和关节炎。

三、实验室检查

（一）真菌镜检

取各种临床标本如病灶处脓液、皮屑或活检组织制成染色切片或涂片做显微镜检查，若找到偶有分枝的棕色有隔菌丝，则可做出诊断。

（二）真菌培养

于30℃培养1～3周后，可形成可鉴定的丝状菌落。致病菌的鉴定对于正确治疗至关重要。

（三）组织病理

常为皮下囊肿或慢性肉芽肿性病变。囊肿壁较薄，囊内有渗出物和黑色颗粒状物质，镜检为多数分隔黑色或棕色菌丝，直径为1．5～3μm，偶可见分枝，并可见酵母样芽生孢子。脓肿壁呈炎性肉芽肿性病变，可见淋巴细胞、上皮样细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸性细胞及少量多核巨细胞。在上述炎性细胞间或多核巨细胞内可见棕色菌丝及酵母样孢子；但未见厚壁孢子（硬壳小体）。脑暗色丝孢霉病系在脑内形成小脓肿，充以中性粒细胞和坏死组织，在坏死组织和多核巨细胞中可见到棕色菌丝或圆形孢子，菌丝宽5μm，长15μm，末端成棒状。

四、诊断和鉴别诊断

（一）诊断

依靠临床症状、病理学改变和真菌学检查，对此病不难做出诊断。

（二）鉴别诊断

1．皮下组织暗色丝孢霉病　可与芽生菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病及皮肤利什曼病的小初发病灶混淆。但孢子丝菌病可出现淋巴系统播散，其他几种疾病均可出现疣状皮损，因此鉴别不难。

2．暗色丝孢霉性副鼻窦感染　对于免疫力正常的患者，暗色丝孢霉性副鼻窦感染的临床表现与曲霉感染难以鉴别。在免疫抑制患者，曲霉性鼻窦炎是一种暴发性且常为致死性的疾病，这一点与暗色丝孢霉病不同。然而，在白血病或AIDS患者的鼻中隔部位，两组病原体均引起黑色坏死性损害，应行病原学检查进行鉴别。

3．脑部暗色丝孢霉病　脑部暗色丝孢霉病的症状与未经治疗的细菌性脑脓肿类似，但前者起病更为隐匿。部分病例要先排除隐球菌病、组织胞浆菌病或孢子丝菌病。

五、治　　疗

（一）皮肤暗色丝孢霉病

外科手术清除皮肤损害及合并静脉使用两性霉素B是最有效的治疗方法。单独局部外用抗真菌药物无效。

（二）皮下组织暗色丝孢霉病

对皮下组织损害切开引流极少成功，应予以手术切除。用两性霉素B可治愈或改善不宜切除的病例，但常有复发。

（三）副鼻窦感染

手术完全切除病灶及合并使用两性霉素B是阻止暗色丝孢霉性鼻窦炎进展的重要措施。即使如此，复发者依然不少见，此时需进一步施行手术治疗。对于症状消失或副鼻窦与脑间隔的骨质有破坏的病人，需反复进行外科手术清创。可试用口服伊曲康唑（100～400mg／d），但最适剂量与疗程仍不清楚。坏死性鼻中隔病灶可用外科切除的方式治愈。

（四）脑部暗色丝孢霉病

本型需同时予以手术和药物治疗，外科切除孤立性病灶可以得到长期治愈；然而，未能完全切除的病灶常为致命性的。多发性病灶的患者预后不良。

（五）其他类型的暗色丝孢霉病

对于本型患者，极少有可靠的治疗经验。以两性霉素B治疗最多只有部分疗效。可考虑手术切除病灶或口服伊曲康唑治疗。

（刘朝红　廖万清）