侵袭性或播散性感染

组织胞浆菌病（histoplasmosis）是一种传染性很强的真菌病。常由呼吸道吸入传染，先侵犯肺，再波及其他单核巨噬细胞系统如肝、脾，也可侵犯肾、中枢神经系统及其他脏器。

一、病因和流行病学

致病菌为组织胞浆菌，是一种双相真菌，以菌丝相存在于自然界，在组织中形成酵母相，呈小的圆形出芽细胞。

该菌有两个变种，即荚膜型变种（Histoplasma　capsulatum　var．capsulatum）和杜波型变种（Histoplasma　capsulatum　var．duboisii）。两型变种的腐生型（菌丝相）很难区别，但寄生型（酵母相）则有所不同。杜波型变种的酵母相细胞较荚膜型大，且有厚细胞壁。

荚膜组织胞浆菌的自然栖息地为富含鸟粪和蝙蝠粪的土壤。若污染的土壤被翻动，大量孢子将散布于空气中，可导致许多人感染。该菌经吸入传染，多数人在吸入组织胞浆菌孢子后仅引起短暂的肺部感染，不经治疗即可自行消退。在一些易感人群中，则引起慢性肺部感染或广泛病变。

组织胞浆菌病在世界范围内广泛分布，但在北美中部、中美和南美更为多见。其他地区包括非洲、澳大利亚、东亚部分地区（尤其是印度和马来西亚）也有流行。中国1955年在广州首次报道，以后零星有发病的报道。

在美国，估计每年有500　000人被感染，成为当地最常见的流行性真菌病。在某些特定的流行区，组织胞浆菌素皮试显示，至少有80%的居民有过感染。

杜波组织胞浆菌病（histoplasmosis　duboisii）由杜波型变种（Histoplasma　capsulatum var．duboisii）引起，仅限于非洲大陆的中部地区，故又称为非洲型组织胞浆菌病。

二、临床表现

大多数人在吸入少量的荚膜组织胞浆菌孢子后可不出现任何症状。

有些患者出现非特异性流感样症状。最常见的症状是发热、寒战、咳嗽、胸痛、头痛、肌痛，少数病人还有无菌性关节炎、关节痛伴多形红斑或结节性红斑。大部分患者不经任何治疗可自愈。

如吸入大量孢子或个体抵抗力较差，经1～3周潜伏期，可出现急性发病，此时常表现为一种进行性、致死性疾病。

（一）原发性组织胞浆菌病

主要感染肺、皮肤等。肺部感染呈慢性进行性，常发生于患慢性阻塞性肺疾病的中年男性。最初表现为一过性、节段性肺炎，可自愈，但常发展为肺纤维化或肺空洞。常见症状有咳嗽、咳痰、发热、寒战、盗汗、胸痛。胸部X线检查见肺上叶、肺尖部间质性浸润，肺门淋巴结常明显增大，胸腔可见渗出液。有慢性肺纤维化和肺空洞的患者，最主要的症状是咳嗽、大量咳痰，30%的病人有咯血。反复胸部X线检查见进行性肺空洞和肺纤维化，空洞壁厚，常超过3mm，损害多位于右上叶。50%的患者中，邻近病灶部位可见胸膜渗出、肥厚。

（二）愈合型组织胞浆菌病与再感染的组织胞浆菌病

部分患者的肺组织胞浆菌病浸润灶于数月后可痊愈，但此时两肺野留有散在钙化灶，局限性浸润愈合后可形成残余的圆形结节，称为组织胞浆菌球（histoplasmoma），此球可随损害周围纤维状物质的沉积而增大。组织胞浆菌再感染者可产生与初次感染时相似的表现，但更轻微，潜伏期更短（多数＜1周），病程也较短。表现为突发的不适、头痛、寒战、发热和咳嗽。再感染者胸部X线片与初次感染者亦不同，可见多数小的间质性粟粒状结节，但见不到纵隔淋巴结增大和胸腔积液。

（三）播散性组织胞浆菌病

播散性组织胞浆菌病是一种进行性、致死性的疾病，主要发生于T细胞介导的免疫缺陷者。此病的临床表现变化较大，急性期如不及时治疗数周内可导致死亡，也可表现为一种慢性无痛性、侵犯多个部位的病变。

在免疫功能正常的患者中，播散性组织胞浆菌病常表现为进行性、慢性过程。胸部X线片常正常。常见肝部感染，但肝脾肿大不明显；常见肾上腺的破坏；50%的患者有黏膜溃疡。皮肤的损害不常见，初起为无痛性的单一损害，有特征性的边缘隆起。

婴儿、免疫抑制患者的急性播散性组织胞浆菌病常表现为高热、寒战、衰竭、体重减轻，有肝脾肿大及肝功能异常。常见显著的贫血。胸部X线检查多正常，或表现为弥散性间质性浸润灶。

约25%的慢性播散性组织胞浆菌病患者可伴发脑膜炎，常有轻微的头痛，多数病人脑脊液检查见蛋白增高、葡萄糖降低及轻度淋巴细胞增多。慢性播散性组织胞浆菌病还可表现为心内膜炎、胃肠道黏膜溃疡，还有骨关节受感染的报道。

（四）非洲型组织胞浆菌病

非洲型组织胞浆菌病的临床症状与荚膜组织胞浆菌荚膜变种所致的感染有许多方面不同。此病发病缓慢，主要感染皮肤和骨。皮损多见，在面部和躯干出现多发性无痛性丘疹，少有结节，可有溃疡。30%的病人可发生骨髓炎，脊柱、胸骨、肋骨、颅骨、长骨为常见感染部位。感染还可波及邻近的关节引起关节炎，或进入邻近的软组织引起皮下脓肿。常可出现引流窦道。如广泛播散波及肝、脾及其他脏器时，则表现为发热性、消耗性疾病，如不治疗，数周或数月内可死亡。

（五）AIDS与组织胞浆菌病

组织胞浆菌病易发于AIDS患者。AIDS可导致组织胞浆菌急性感染，或使潜在的感染激活。AIDS患者并发组织胞浆菌病时，95%患者表现为播散性感染。AIDS患者并发的组织胞浆菌病时，临床症状无特异性，如发热、渐进性体重减轻。25%的患者有肝脾肿大、贫血、白细胞减少和血小板减少。黏膜损害不常见，20%的患者可见无症状性皮肤红斑、丘疹。大约30%伴有组织胞浆菌病的AIDS患者入院时胸部X线片正常，另有50%的患者可见弥漫性肺间质浸润。20%的患者中枢神经系统可受累，表现为脑膜炎和灶状脑损害。后期表现有发热、低血压、肝肾衰竭、呼吸窘迫和弥漫性血管内凝血，病死率很高。

三、实验室检查

（一）取材与检查方法

临床标本如痰、脓液或活检组织、胸腔积液等可用于实验室检查的材料。曾从血液、痰、骨髓、脓液中分离出荚膜组织胞浆菌。

（二）真菌镜检

对于组织胞浆菌病来说，涂片染色后镜检的效果优于直接涂片检查。以外周血涂片做瑞氏染色或姬姆萨染色，若发现群集于巨噬细胞内的小卵圆形出芽细胞，细胞外围有一圈类似荚膜的空圈，即可怀疑组织胞浆菌病。若临床标本中发现有大的厚壁细胞，且病人居住过或到过非洲地区，应怀疑荚膜组织胞浆菌杜波变种感染的可能。

（三）真菌培养

组织胞浆菌病的确诊依靠分离培养出病原体。将临床标本接种于沙氏培养基或血琼脂培养基上，25～30℃，4～6周。荚膜组织胞浆菌的菌丝相与皮炎芽生菌、赛多孢子菌的某些种很难区别，但它能转换为酵母相，此过程需3～6周，或经48～72小时的特异性外抗原试验亦可确定。

（四）血清学检查

血清学检查对组织胞浆菌病有诊断价值。90%的患者以组织胞浆菌素作抗原进行免疫扩散（ID）和补体结合（CF）试验可为阳性，但免疫抑制者患有播散性组织胞浆菌病时可出现假阴性。

在组织胞浆菌病的患者中，CF比ID更敏感，仅有1%的CF阴性患者ID呈阳性反应。有些病人如芽生菌病、球孢子菌病可出现交叉阳性反应，其非特异的CF试验滴度在1∶8～1∶32。当然，在已经确诊的组织胞浆菌病病人的血清学检查时也可获得同样的滴度。在连续采集的标本中CF滴度至少在1∶32或以上时方可提示活动性感染的存在。

然而，在组织胞浆菌病的诊断上，ID的特异性比CF要高。使用组织胞浆菌素作抗原，可检测到两条沉淀带：H带在活动性感染中有特异性，M带在既往感染过或刚作过组织胞浆菌素检查的患者中也可检测到。正是因为H带和M带的特异性价值，所以ID试验为CF血清学检查出现低滴度者或交叉反应者提供了一个更特异的诊断方法。

抗原检测是伴有AIDS的播散性组织胞浆菌病的最有效的血清学诊断方法。荚膜组织胞浆菌抗原可在血液、尿液、脑脊液、支气管灌洗液中检测到。

不推荐以皮试做组织胞浆菌病的诊断试验。因为皮试阳性不能区分是现在或既往感染过该病，阴性结果也不能除外活动性感染。相反，它可诱导体内特异性抗体的形成，使以后的血清学检查很难解释。

（五）组织病理

病理学检查见病变部位呈现局限性炎性细胞浸润并伴有坏死，组织胞浆菌位于巨噬细胞内或单核细胞内。HE染色可见圆形或椭圆形小体，荚膜型者周围有空隙，系未着色的荚膜，而PAS染色时其空隙内部着色比中心部分还要深，在空隙外形成晕，将孢子与所在细胞的胞浆分开。杜波型组织胞浆菌感染者的菌体在巨噬细胞内为厚壁孢子，直径10μm，PAS染色时更清晰。

四、诊断和鉴别诊断

组织胞浆菌病的确诊最终依靠分离培养出病原体。对于临床上疑似为该病的患者，要及早做病原体的分离培养。

急性原发性肺组织胞浆菌病与肺结核、细菌性肺炎等疾病的临床症状相似；慢性原发性肺组织胞浆菌病的胸部X线片与结核、球孢子菌病相似；慢性播散性组织胞浆菌病的皮肤黏膜损害与结核、梅毒、副球孢子菌病及扁平苔藓等易混淆，临床上应注意鉴别。

五、治疗和预防

（一）治疗

免疫力正常的急性原发性肺组织胞浆菌病患者只有少数需要治疗，许多病人在确诊前症状已改善，当症状2～3周仍不改善时应给予治疗。有纵隔淋巴结肿大的患者需要治疗以缓解梗阻症状，抗真菌药物和皮质类固醇激素可减少淋巴结的增大，但对纵隔纤维化无效。愈合型组织胞浆菌病为系统的细胞免疫反应，其典型表现为钙化的肉芽肿，不需要治疗。如果病人被发现早且又无空洞形成、症状轻微，并有好转的迹象可不用抗真菌药物治疗；如病情呈进行性加重，则必须抗真菌药物治疗。对于播散性组织胞浆菌病患者，即使只有单个病灶，也都必须及早治疗。一般不进行手术治疗，但如果本病引起纤维化纵隔炎、支气管结石等影响了器官功能或慢性肺组织胞浆菌病，可考虑外科治疗。

对需要治疗的患者可选择2～4周的两性霉素B　0．5～0．7mg／（kg·d）短程疗法。口服伊曲康唑400mg／d，6个月，或酮康唑400mg／d，6个月也有效。氟康唑疗效不确定。

对空洞形成的病人可选用伊曲康唑400mg／d，6个月，也可试用口服酮康唑400mg／d，6～12个月。对于依从性差的患者，或需要同时服用H2受体拮抗药或其他能减少伊曲康唑或酮康唑吸收的药物者，可用两性霉素B　0．5～0．7mg／（kg·d），10周，在治疗结束后至少随访12个月。

对于无免疫功能抑制且症状轻微、无脑膜损害的慢性播散性感染者，可选伊曲康唑400mg／d。然而，两性霉素B仍是严重播散性组织胞浆菌病的首选药物，通常剂量是0．5～0．7mg／（kg·d），疗程为10周；婴儿给予1．0mg／（kg·d），疗程至少6周。

对伴有AIDS的播散性组织胞浆菌病者，两性霉素B　0．5～0．7mg／（kg·d）治疗常有效，但停药后常会复发，长期每隔1～2个周使用两性霉素B　1．0mg／kg维持治疗可成功治疗部分患者。对伴有AIDS的播散性组织胞浆菌病患者不推荐使用酮康唑口服治疗。口服伊曲康唑对症状较轻的伴有AIDS的播散性组织胞浆菌病者安全、有效。推荐剂量是400mg／d，疗程12周，然后改为200mg／d，长期维持。对于严重的患有播散性组织胞浆菌病且伴有AIDS的患者，可先用两性霉素B，待症状改善后再改用伊曲康唑维持治疗。

（二）预防

在组织胞浆菌病流行区，尽管居住或拜访的免疫力低下者（如HIV感染者）不可能完全避免暴露于荚膜组织胞浆菌，但应当避免容易引起暴露危险的行为，如从事易产生尘土的接触土表的工作，清理满布粪便的鸡舍，在鸟栖息处扬起灰尘，清理、改装或拆毁旧居以及探查岩洞等。

在组织胞浆菌病流行区，不必进行常规组织胞浆菌素的皮试及抗原抗体的血清测试，因均无助于疾病的预测。前瞻性随机对照实验结果说明：伊曲康唑可以降低生活在流行地区的HIV感染者合并组织胞浆菌病的发病率。CD4＋细胞＜100／μl及由于职业原因而处于高危环境或所在社区是高发流行区的HIV感染者，应采用伊曲康唑进行预防。此类病人在完成首次治疗后，可采用伊曲康唑200mg，每天2次进行终身抑制治疗。

（袁绍辉　张　宏）