球孢子菌病（coccidioidomycosis）是指由粗球孢子菌（Coccidioides immitis）感染引起的疾病。病原菌经呼吸道吸入，在正常个体中引起轻度而短暂的自限性肺部感染，但在少数病人尤其是免疫力低下者中也可导致肺部进行性感染或播散性感染。
一、病因和流行病学
粗球孢子菌是一种双相真菌，在自然界以菌丝型存在，并分隔成段，形成关节孢子（arthrospores）；在组织中，它形成特征性的大而圆的厚壁球形体，即内孢囊（spherules），内含大量的内孢子（endospore）。内孢囊直径为m，少数可达m；内生孢子直径通常为2～5μm。在组织中很少产生菌丝相，但有时在慢性肺部感染的组织损害中可发现菌丝。粗球孢子菌在组织中的生活周期是：内孢囊发育成熟、破裂后释放内生孢子，内生孢子生长发育、成熟为含内生孢子的内孢囊，如此循环。
粗球孢子菌栖居在土壤中，分布局限于特定的地域，一般限于美国的西南部和中、南美洲的部分炎热、干燥地区。在这些地区，雨季的气候有利于土壤中真菌菌丝的增殖，在漫长的炎热夏季，真菌产生大量的关节孢子，随灰尘传播。据估计，美国每年有5万～10万人感染此菌。在北美洲的某些流行区，皮肤试验表明90%以上的人感染过球孢子菌。大多数球孢子菌病的病例报道来自美国西南部、中美洲和南美洲的部分地区。在这些地区之外也有发病的报道，但均有曾在流行区居住或旅游过的历史。
二、临床表现
粗球孢子菌的孢子经呼吸道吸入以后，多数仅引起一过性的轻度肺部感染，无须治疗即可自愈。在免疫力低下或某些特殊人群中，可引起严重肺部感染或播散性感染，如不治疗可致死。潜伏期为1～4周。
（一）原发性肺球孢子菌病
大多数患者表现为轻中度的流感样症状，包括发热、胸痛、咳嗽、盗汗、关节痛和厌食等，无须治疗即可消失。在出现症状的前几天中，近50%的患者出现轻度、泛发性的红色斑疹、斑丘疹；约30%的患者出现明显的结节性红斑或多形红斑。这些体征经过数周可逐渐消退。放射线检查见约50%病例出现节段性肺炎，约30%者见肺部轻度浸润，约20%者见肺门淋巴结肿大或胸腔积液。部分病人有肺空洞、纵隔淋巴结肿大，或肺部单发或多发的结节。经过1～3周，多数病人的放射线检查异常可逐步消失。
（二）慢性肺球孢子菌病
约10%原发性肺球孢子菌病患者残存后遗症。部分在肺部浸润部位形成良性的实质性结节，另一些病例可发展成薄壁空洞。多数患者无症状。如果患者出现发热、胸痛和呼吸困难，提示残留的肺空洞已扩大并破裂进入胸膜腔内，形成支气管－胸膜瘘或脓胸。慢性进行性肺炎常发生在免疫力正常的病人，临床上类似于肺结核病，有发热、咳嗽、胸痛以及体重减轻等。患者的肺尖部可有纤维结节性损害和小空洞。
（三）播散型球孢子菌病
它是一种进行性、致死性的疾病，一般发生在免疫力低下或衰弱的个体中。妊娠妇女易感。播散性球孢子菌病大多在初次感染后12个月内发生。对于免疫力低下的个体，播散性感染的发生可能更迟，但病变广泛而进展快速。
播散性球孢子菌病的临床表现多样。①暴发型：如不经治疗可在数周内死亡；②慢性型：可持续数月至数年之久。球孢子菌病可播散至一个或多个部位，但最常播散于皮肤、软组织、骨、关节和脑脊膜等处。
在免疫力低下的播散性球孢子菌病患者中，表现为多汗、静止时的呼吸困难、发热和体重减轻，多数病例的胸部X线检查显示肺部有广泛性的粟粒样损害，如不治疗，患者病情可迅速恶化而死亡。约有50%的患者发生骨髓炎，包括脊柱、肋骨、颅骨以及长骨的末端，患者常无任何症状，也可出现持续性钝痛。X线检查可发现溶解性或硬化性骨损害。CT检查可帮助诊断。骨髓炎也可播散及邻近关节引起关节炎，或进入附近的软组织形成皮下脓肿、窦道。也常见皮肤和皮下组织的损害，皮损可单发或多发，多形性，呈疣状丘疹、红斑、结节等，可伴有皮疹下的骨与关节损害。
脑膜炎是球孢子菌病最凶险的并发症，脑膜炎的发生率近50%，起病隐匿，症状无特异性，常引起脑积水。在脑膜炎早期，常表现为持续性头痛，也可发生意识改变，如嗜睡、意识模糊。头部CT检查异常。多数有症状的脑膜炎病人脑脊液异常，包括蛋白浓度增高、葡萄糖浓度降低、淋巴细胞增多。
播散性感染尚可累及淋巴结、肝、脾、肾上腺、腹膜、脉络膜、视网膜、前列腺和附睾等。
（四）AIDS与球孢子菌病
球孢子菌易感染AIDS患者，HIV感染也可激活潜伏感染的球孢子菌。多数AIDS合并球孢子菌病患者表现为肺部感染，有发热、咳嗽、胸痛和衰竭等，X线检查表现为弥漫性结节浸润。此时治疗困难，即使经过及时治疗，多数患者仍在1个月内死亡。AIDS合并播散性球孢子菌病者发生皮肤、软组织、骨、关节和脑脊膜感染的较少。
三、实验室检查
（一）真菌镜检
采集的标本可为痰液、胸腔积液、脓液、关节液或脑脊液离心物等。涂片镜检发现特征性的含有内生孢子的大厚壁球形体（内孢囊），可确诊为球孢子菌病。在脓液、痰液或关节液中更易检出内孢囊。
（二）真菌培养
球孢子菌可从痰液、胸腔积液、脓液、关节液或脑脊液等标本中分离培养。由于关节孢子易于播散且有高度的传染性，操作须十分仔细，必须在安全可靠的容器中进行（试管斜面比平板培养基更好）。在25～30℃环境中培养2～7天，即可获得菌丝型菌落。对于培养阴性的标本至少要保存3周才可丢弃。培养结果必须与可产生关节孢子的其他真菌相鉴别。可用外抗原试验进行快速鉴定。外抗原试验也可用于鉴定不产生关节孢子的非典型粗球孢子菌。
（三）皮肤试验
球孢子菌素（coccidioidin）或内囊孢素（spherulin）皮肤试验阳性并不能区分是近期感染或既往感染，其结果由阴性转变为阳性是近期感染的指征。在症状出现后4周内才可出现皮肤试验阳性，但播散性球孢子菌病患者常见假阴性。
（四）血清学检查
可协助诊断球孢子菌病，但偶尔与组织胞浆菌病、芽生菌病出现交叉反应。急性期感染可检测抗粗球孢子菌IgM。在感染的最初4周内，多数患者可检测到这些抗体，但在2～6个月内可消失，部分患者出现播散性感染时IgM也消失。IgM抗体的检测，可采用乳胶颗粒凝集试验（LPA）、试管沉淀素试验（TP）或免疫扩散试验（ID）。其中，LPA更灵敏、快速，操作也简便，但是在血清和脑脊液标本中至少有10%的假阳性。球孢子菌病的后期需检测IgG，这些抗体到感染4～12周后才出现。其滴度随病情加剧而升高，随病情好转而降低。在播散性感染时IgG在体内存在时间较长。IgG的检测可采用经典的补体结合试验（CF）或采用过滤的球孢子菌素作为抗原的ID试验。一般来说，CF滴度升高（＞1∶16）提示出现播散性感染。脑脊液的抗体检测阳性是出现脑膜播散的指征。AIDS或HIV感染者发生球孢子菌病，血清学检查更易阴性。
（五）组织病理
原发性皮肤球孢子菌病的病理学表现主要为慢性肉芽肿，有多种炎性细胞浸润，可见小脓疡，中间有内囊孢。局部淋巴结肿大，病理检查与上类似。播散型球孢子菌病的皮肤、皮下组织病理学检查还可见干酪样坏死病灶。组织中的粗球孢子菌染色以PAS染色更清晰。
四、诊断和鉴别诊断
如果临床上怀疑为球孢子菌病，要及时进行实验室检查。病原学检查是确诊的依据。
原发性肺球孢子菌病的临床表现与芽生菌病、组织胞浆菌病相似，慢性脑脊膜球孢子菌病的临床表现与隐球菌病相似。在X线检查中，粗球孢子菌肺部感染遗留的空洞与许多感染性或非感染性的肺部疾病相似，包括隐球菌病、结核病和细菌性肺脓肿，但这些肺病多数形成的空洞壁较厚，或周围浸润更为广泛。在AIDS合并球孢子菌病中，X线发现的弥漫性肺部浸润可与卡氏肺孢子虫感染相混淆。在球孢子菌病骨损害周围的软组织中形成的脓疡可与结核病混淆。即使是病原体检查时，也要注意不成熟的内孢囊及其释放的内生孢子也可与其他病原菌如未出芽的皮炎芽生菌、新生隐球菌相混淆。
五、治疗和预防
（一）治疗
对于无症状、无并发症的球孢子菌病患者，无须进行治疗。只有不到5%的近期感染的病人需要治疗。这些病人有临床症状，主要包括：①出现并发症或有播散；②为婴儿、妊娠妇女、衰弱或免疫抑制的个体，或是高危种族的人群；③症状持续6周以上；④长期衰竭者；⑤泛发性或进行性肺部感染者；⑥持续性肺门或纵隔淋巴结肿大者；⑦IgG抗体滴度升高，大于1∶16者。治疗手段包括抗真菌药物和手术治疗。
首选药物是两性霉素B。常用方案是0．4～0．6mg／（kg·d）。如病情稳定，也可每隔48小时给药（0．8～1．0mg／kg）。推荐持续给药至总药量达0．5～1．5g。伊曲康唑和氟康唑可用于治疗较轻的球孢子菌病患者，二者剂量均是400mg／d，持续2～6个月。口服酮康唑400mg／d，可获临床改善，但耐受性较差。
氟康唑对慢性肺球孢子菌病患者有效且耐受性好，但停用后复发率很高。慢性进行性肺炎的治疗较为困难，使用两性霉素B可控制病情发展，但停用后往往复发。
对播散性球孢子菌病未累及脑脊膜者，两性霉素B治疗效果不理想，且常复发。伊曲康唑和酮康唑已用于播散性球孢子菌病的治疗，但前者的耐受性更好。氟康唑停药后复发率高。
对于球孢子菌脑膜炎，可用两性霉素B长期鞘内注射。也可试用伊曲康唑或氟康唑口服治疗，氟康唑治疗可使近80%的患者临床改善。由于氟康唑治疗的副作用少，可作为球孢子菌脑膜炎的首选药物。因为氟康唑不能杀灭脑脊膜腔内的粗球孢子菌，为防止复发，药物须终身使用。
对于AIDS合并球孢子菌病患者，应早期使用两性霉素B 1．0～1．5mg／（kg·d），药物总量要达到1．0g。病情好转后，改用伊曲康唑或氟康唑400mg／d。如果病情较轻如仅有皮肤、骨、关节感染，初始治疗也可选用伊曲康唑或氟康唑。
肺部小的、无症状性空洞不需要手术治疗，只需观察病情直到空洞吸收。大的肺部空洞需手术切除。手术指征为：①有严重的持续性咯血；②空洞接近胸膜表面；③合并细菌感染。术前约2周开始，以两性霉素B 0．4～0．6mg／（kg·d）治疗4周，以免感染播散。另外，对皮肤、皮下软组织、骨等的损害要及时进行外科清创处理。
（二）预防
在球孢子菌病流行区，尽管居住或拜访的免疫力低下者不可能完全避免暴露于球孢子菌，但应尽力避免增加暴露危险的活动，例如在盖房挖坑的工地上或沙尘暴中，过分地暴露于扬起的灰土等。如果一定要从事相关的活动就要采取一些防护措施，例如佩戴口罩或面罩。
（袁绍辉 张 宏）
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