器官移植病人的真菌感染

器官移植病人的真菌感染即同种组织或器官移植病人在移植手术后发生真菌侵袭和感染。器官移植病人一般长期患有严重的慢性消耗性疾病，机体防御功能低下；在移植手术后，为控制排异反应，使用大剂量的激素及免疫抑制药；为了防止细菌感染而应用较大剂量的抗生素；加上较长时间地留置各种插管，使之容易发生真菌侵袭和感染。

真菌感染是器官移植病人的严重并发症之一，若不及时防治，常可造成移植失败，甚至使病人死亡。Rifkind报道肾移植尸解51例中就发现23例（45%）有系统性真菌感染，而死前确诊仅1例。廖万清等报道18例肾移植病人在真菌感染的监护中有5例发生内脏感染，12例呈真菌带菌状态。此外，尚有心脏人工瓣膜置换术后引起真菌性心内膜炎及心脏移植术后引起曲霉感染的报道。

器官移植病人的真菌感染，可为单一真菌感染，亦可为两种以上真菌先后或同时混合感染。有90%以上病人伴有细菌感染，亦可合并巨细胞病毒或肺孢子虫感染。

一、病因和流行病学

器官移植病人发生真菌侵袭和感染的致病菌种繁多。有些菌种在普通病人身上较少会引起疾病，而在器官移植病人身上可出现严重感染。常见致病菌种有白念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、黄曲霉、烟曲霉、光滑球拟酵母、毛霉、新生隐球菌等，其次有类星形念珠菌、组织胞浆菌、杂色曲霉、根霉、地霉、构巢曲霉、黑曲霉、青霉属等。

二、临床表现

临床表现由于病原菌和侵犯部位不同而有所不同。此外，由于多种大剂量药物的应用，常可使症状缓解或被掩盖，呈不典型的真菌感染表现。

（一）真菌性肺炎

主要表现为干咳、少量黏液样痰或脓痰，痰中可有多数针头大的物质。伴胸痛、发热、呼吸困难等全身不适。肺部可听到湿啰音。胸部X线片显示肺部有多发小片状阴影或大片雾状阴影。痰中可找到真菌菌丝、孢子，培养有真菌生长，但痰培养的阳性率仅为30%左右。

（二）真菌性脑膜炎、脑膜脑炎

可有不同程度的发热、烦躁不安、头痛、精神异常、呕吐、肌无力、偏瘫、昏迷等。脑膜刺激征和锥体束征可呈弱阳性。脑脊液制片可找到病原真菌。

（三）移植肾的真菌感染

表现为术后7天左右发热、尿少，移植肾区剧痛，局部肌紧张、压痛。如有肾动脉破裂，则可发生局部隆起，血压下降、昏迷。可为念珠菌、毛霉等引起。

（四）真菌性膀胱炎

常由念珠菌属和光滑球拟酵母等引起，主要表现为无症状性真菌尿。局部和全身可无明显不适。而尿中多次镜检和培养有真菌存在。

（五）真菌败血症

病程中病情突然恶化，出现不规则发热，心率增快、呼吸窘迫、发绀、冷汗、血压下降、呕吐、腹泻、烦躁、淡漠，眼底可出现灰白色渗出闪光样团块状病变。血、尿等多途径培养均可有真菌生长。

（六）其他

肠炎、鹅口疮、真菌性中耳炎及眼真菌感染等均可单独出现或合并其他脏器感染。

三、实验室检查

（一）真菌镜检

假膜、痰、脓液、活检组织等可加氢氧化钾溶液制片，在显微镜下直接观察。尿液、脑脊液、胸腔积液、腹水、心包穿刺液等，经离心后取沉淀物镜检。脑脊液同时应做墨汁制片检查。若怀疑真菌败血症时，可做血块涂片行革兰、PAS染色。

（二）真菌培养

应尽可能多次、多途径采集多种标本同时进行培养，如各种分泌物、假膜、痰、尿、骨髓、血液、脑脊液，必要时采集内脏穿刺或活检标本进行真菌培养。若怀疑放线菌感染时，应在脓液或痰标本内寻找黄色小颗粒，接种于厌氧培养基中。

（三）组织病理

器官移植病人因真菌感染而死亡者，受侵犯的器官广泛而严重。受累最多的是肺、脑，其他如脑膜、心内膜、肾、胃肠、胰、肝、眼、脾等，均可出现广泛的真菌感染病灶。

曲霉感染的移植器官病灶形态可有二类：一类为类圆形血行性感染灶，另一类为切面呈楔形的由栓塞引起的梗死灶。两种病灶内组织坏死、出血，含有大量曲霉菌丝，但炎症反应轻微，仅见少数单核细胞及淋巴细胞浸润。

若移植器官为毛霉感染，可见血管内膜坏死、出血，管壁肌层和外膜大量浸润毛霉菌丝，管壁亦可坏死、破裂。若为移植肾，则见肾小管和肾小球周围有淋巴细胞浸润，炎症反应轻微，常见淋巴组织、肾上腺皮质显著萎缩。

四、诊断和鉴别诊断

器官移植病人病情复杂，在真菌感染后，有些症状可为药物或其他病情掩盖，若不注意常易误诊和漏诊。凡在病程中热型发生改变，或有血压、神志变化，或不能解释的病情恶化时，均应怀疑系统性真菌感染的可能。若痰中多次真菌镜检及培养均阳性，结合临床症状和体征，可诊断为肺真菌病；若咽部及粪便多次真菌镜检及培养阳性，说明消化道有真菌侵袭或感染；若多次中段尿真菌镜检及培养阳性，说明是真菌性尿路感染或有真菌败血症的可能。血真菌培养阳性，结合临床表现，即可确诊真菌败血症。其他如体液、组织器官穿刺或活检等标本培养1次阳性，如能排除污染，均有诊断意义。

本病应与器官移植的排斥反应及细菌、病毒、寄生虫感染等相鉴别。

五、治疗和预防

（一）治疗

根据真菌感染的部位及菌种不同采取相应的治疗措施。一般多联合用药，可选大蒜素、两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑等。因两性霉素B对肾脏有损害作用，故肾移植病人用药应慎重，应控制在0．5mg／（kg·d）以内。

1．真菌性肺炎　在全身给药的同时，用0．25%两性霉素B溶液超声喷雾吸入，每天2次，每次12．5mg。

2．真菌性膀胱炎　确诊为真菌性膀胱炎，可用两性霉素B　12．5mg加蒸馏水100ml稀释后做膀胱灌注，每天次，每次分钟。同时口服氟康唑或伊曲康唑每天或氟胞嘧啶每天4g。一般治疗1周后，尿直接镜检可转为阴性，即可停止膀胱灌注，而继续服用抗真菌药2～3周以巩固疗效。

3．中枢神经系统以外的真菌感染　对于中枢神经系统以外的真菌感染，可给予酮康唑、氟康唑及伊曲康唑治疗，此药副作用少，即使有肾功能障碍，仍可用全量或相应减量。

（二）预防

对器官移植病人，应强调预防真菌感染的监护措施。定期进行多途径的真菌检查和培养，可以认为是监视真菌感染的“早期警报系统”。发现真菌侵袭，及时采取相应措施，可以使器官移植病人真菌感染的危险减少到最低限度。

1．术前　对受者进行包括皮肤、黏膜的全面体检，同时取鼻、咽腔分泌物、痰、中段尿、粪或肛拭子标本，在1小时内行真菌学检查及培养。发现带菌状态，即给予酮康唑0．2g，每日1次，或制霉菌素50万～100万U，每日3次。若有鼻腔带菌，加用0．125%两性霉素B超声雾化吸入。直至各种检查及培养转阴为止。近年来以氟康唑100～200mg／d做常规术前预防及术后服用1～2周，有较佳预防真菌感染的作用。

2．术后　①一般原则：术后加强呼吸道、口腔及创口护理，及早拔除导尿管、静脉插管，尽量减少使用免疫抑制和不必要的抗生素，这些都是预防真菌感染的重要原则。②定期检查：除观察皮肤、黏膜及全身状况外，每周行鼻、咽腔分泌物，痰、中段尿、粪的真菌学检查及培养，必要时做血、脑脊液、创口分泌物、胸腔积液、腹水、心包穿刺液或活检组织等多途径多次镜检及培养。③及早处理：发现有真菌侵袭时，即给予抗真菌治疗，呼吸系统感染者可用两性霉素B喷雾吸入。若确诊真菌感染，则视情况给予两性霉素B静脉注射和氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑或酮康唑口服。同时采取保护性隔离措施，以免交叉感染。④定期进行抗真菌预防。

（向守宝　何罕燕　郭宁如）