与真菌感染

严重急性呼吸综合征（severe　acute　respiratory　syndrome，SARS），又称传染性非典型肺炎，2002年11月广东省开始出现了SARS流行，继而北京、山西、内蒙、上海等地发现同样病例，来势凶猛。随后，加拿大、美国、新加坡等全世界27个国家和地区也出现了SARS。至2003年6月8日中国报道5　330例，死亡338例。WHO于2003年3月12日发出全球警报，4月16日WHO宣布SARS的致病病原为新型冠状病毒。我国钟南山院士进行了系列的研究，并作出了杰出的贡献。

由于SARS以引起病毒性肺损害为主，普遍应用激素、抗生素治疗，从而带来了真菌二重感染。又因SARS有极强的传染性，不少医疗单位在收集标本及检验方面不完善，所以临床确诊真菌感染病例估计比实际真菌感染者要少。调查结果显示，最常见的深部真菌感染部位是口腔，依次为肠道、上下呼吸道、胸腔、泌尿道，甚至引起败血症等。

一、病因和流行病学

SARS患者的真菌感染主要为条件致病真菌所致，文献报道的致病菌包括①念珠菌属：在念珠菌属中，有81种和7个变种。致病力最强、又最常引起感染的致病菌为白念珠菌，此外还有克柔念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和葡萄牙念珠菌等。念珠菌病是SARS患者最常见的真菌感染。②曲霉属：本属有18群，132种和18个变种。广泛存在于自然界，尤其在植物和鸽子等鸟类中，少数具有致病性。引起感染的最常见菌种有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉等。③隐球菌属：本属有17个种和8个变种，是一种酵母菌，广泛存在于自然界，如鸽粪、土壤、水果等，主要致病菌为新生隐球菌及其格特变种。④毛霉属：广泛存在于自然界。在毛霉科中根霉属、毛霉属、犁头霉属和根毛霉属最常引起疾病。⑤其他。

由于SARS的传染性极强，再加上不少医护人员真菌学意识不强，不少医疗单位在收集标本及检验方面不完善，致使SARS流行过程中检测出来的SARS合并真菌感染的患者数量不是太多，但估计实际真菌感染者要比报道的数量要多。最常发生感染的部位是口腔，其次是肠道，另外还有呼吸道、胸腔、泌尿道等部位。

真菌感染的危险因素如下。

1．高龄　高龄是SARS患者易感真菌的因素。这可能是因为老年患者机体功能衰退，特别是存在基础疾病的患者，机体抵抗力明显下降，感染SARS后容易发生各种机会性感染，包括真菌和细菌感染。

2．基础疾病　有肿瘤，糖尿病，慢性肝、肾、肺病等患者是SARS的易感人群，这些人群本身是真菌易感者，所以一旦发生SARS，自然是真菌感染的高危人群。

3．抗生素的应用　SARS患者常发生继发细菌感染，治疗和预防性使用多种抗生素，尤其是广谱抗生素，也是真菌感染的直接诱因，应引起注意。

4．糖皮质激素的应用　由于对SARS的治疗没有特效药物，多以对症治疗为主。糖皮质激素的使用目的在于缓解重症病人中毒症状，有效地阻止SARS患者的肺泡渗出和肺纤维化的进展，防治或减轻低氧血症、急性呼吸窘迫综合征。糖皮质激素的主要药理作用是抗渗出，抑制免疫病理反应。所以在SARS患者，通过抗渗出及抗免疫损伤能有效阻止病情恶化。但糖皮质激素是一把双刃剑，它对SARS的病理、发病机制有明显作用，然而其不良反应有时也是致命性的。糖皮质激素应用的同时也降低了机体的免疫力，对抗其他病原体的能力随之降低，增加了机会性真菌感染发生的概率。真菌感染的发生与激素剂量相关。以甲泼尼龙320mg／d为界，大于此剂量组发生真菌感染率明显高于＜320mg／d组。激素引起机体防御病原微生物功能下降的机制如下：抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理，降低网状内皮系统的功能，干扰淋巴细胞的识别，阻断淋巴母细胞的增殖，加速淋巴细胞的破坏和解体，阻止免疫系统参与免疫反应，干扰体液免疫使抗体产生减少，降低补体水平等；治疗剂量的糖皮质激素即可抑制细胞免疫，大剂量时抑制体液免疫，主要是通过Ts细胞对B细胞分化的抑制，减少B细胞产生免疫球蛋白。免疫抑制的结果必然并发和加重感染，使机体内潜在的病灶扩散，使静止的病灶恶化，尤其是可诱发条件致病菌的感染。SARS患者的治疗常采用大剂量糖皮质激素，因此这是SARS患者真菌感染的一个重要危险因素。SARS患者应用糖皮质激素引起的真菌感染的特点如下：①多在病程后期发生深部真菌二重感染；②与激素剂量相关，特别与激素应用持续时间呈正相关；③与合用抗生素抗菌谱及持续时间呈正相关。

5．SARS患者免疫状态的改变　机体的免疫功能是决定真菌感染发生的一个重要因素，如免疫力受损，则很容易发生真菌感染。然而，关于SARS　CoV对免疫系统的影响众说纷纭，莫衷一是。究竟SARS　CoV对机体的免疫功能有否抑制还没有一个统一的看法。有人认为，SARS　CoV与人类免疫缺陷病毒（HIV）一样，主要是损伤人体的免疫器官，其发病与免疫器官的损伤有关。SARS患者机体出现免疫抑制状态，从而继发各种机会性感染，如真菌感染。其依据是：SARS患者的外周血淋巴细胞的计数减少，T淋巴细胞亚群CD4＋和CD8＋T细胞数减少；病理学检查发现，除肺部损伤外，SARS死亡病例的尸检中可见脾脏萎缩、淋巴结出血及坏死等。但也有人认为，SARS　CoV并不直接损伤人体的免疫器官，因大多数SARS患者在发病2周后，血液中可检测到特异性抗SARS　CoV　IgM和IgG抗体；血浆中多种细胞因子，如肿瘤坏死因子和一些白细胞介素水平明显升高，说明其机体体液免疫和细胞免疫是正常的；HIV感染者由于机体免疫功能损伤而导致慢性感染和各种机会性感染，与SARS患者发生的继发感染有别。现将以上两种对立的观点展开叙述。

（1）免疫器官的病理变化：免疫器官损伤的主要病理变化表现在淋巴结、扁桃体、脾脏和骨髓。肺门、腹部等处淋巴结内血管高度扩张充血，淋巴小结萎缩或消失，T细胞、B细胞大量减少，淋巴窦内可见多量单核细胞，淋巴组织呈灶性坏死，部分淋巴细胞凋亡。脾脏白髓萎缩，生发中心消失，淋巴细胞大量减少，白髓及边缘窦淋巴组织呈大片状坏死，部分残存的淋巴细胞呈凋亡状态。骨髓组织内粒－单核细胞系统相对抑制，红细胞系局灶性增生。因此，有学者认为是免疫器官大量破坏，导致免疫功能衰竭，造成SARS发病。

但另有学者认为，尽管SARS患者的淋巴器官出现病理改变，如脾萎缩、脾脏白髓大块坏死、肺门和腹部淋巴结血管充血、扩张和局灶性坏死等，但由于大多数淋巴细胞并不在这些淋巴器官内，因此，SARS患者淋巴器官的病理改变直接引起外周血淋巴细胞减少的可能性并不大。

（2）免疫细胞的变化：有实验发现，SARS患者白细胞计数、NK细胞计数、CD4＋T细胞数明显减少，可使清除病原体的细胞免疫和体液免疫均受到影响，可见SARS患者的免疫功能是有多种免疫细胞参与的较全面的免疫功能低下。但也有实验发现与此相反的现象。

①白细胞计数变化：有些SARS患者白细胞计数降低，该指标已作为诊断的参考标准之一。SARS患者外周血标本白细胞计数在发病的第1周明显降低，在病情中期白细胞总数增高，达到一定程度后又逐渐下降。

但多数患者白细胞计数在整个病程中都在正常范围之内。

②NK细胞变化：NK细胞是机体防御系统的第一道屏障，在免疫监视过程中具有重要作用。用免疫组化染色法检测SARS尸检病变肺、脾、淋巴结等，可见NK细胞明显减少；采用多色荧光标记流式细胞术检测SARS患者外周血NK细胞（CD16＋CD56＋CD3－）百分比和绝对值明显低于健康人。

③T、B淋巴细胞变化：细胞免疫和体液免疫在机体对抗病毒感染中起关键作用，分别由T细胞和B细胞介导。

T细胞是执行特异性细胞免疫的重要效应细胞。根据T细胞表面是否表达分化抗原CD4和CD8分子，T细胞可分为CD4＋T细胞和CD8＋T细胞两大亚群。正常情况下这2个淋巴细胞亚群之间相互协调、相互平衡，使机体处于免疫稳定状态。CD4＋T细胞识别抗原，活化后可分化为Th1或Th2。Th1细胞促进T细胞介导的细胞免疫应答；Th2细胞可增强B细胞介导的体液免疫应答。CD4＋Th细胞还分泌IFN－γ和IL－2，IL－2活化巨噬细胞和NK细胞，并增强它们的吞噬和杀伤功能；CD8＋T细胞可直接杀伤病毒感染的靶细胞。而SARS患者淋巴细胞及亚群均受到破坏，数量明显降低，以T细胞受损为主，SARS患者外周血CD8＋T细胞、CD4＋T细胞计数均明显低于健康对照人群。由于CD4＋T细胞的降低最为明显，导致CD4＋／CD8＋比例倒置（1．57～0．70）。以上表明患者的免疫功能明显被抑制，机体细胞免疫处于抑制状态。

B细胞介导的体液免疫应答主要是通过分泌免疫球蛋白发挥清除病原体的作用。有人检测了无SARS接触史的正常人、与SARS病人有密切接触史的医护人员、SARS患者的血清抗体水平，结果显示，SARS组外周血IgA水平明显低于对照组，IgG、IgM、C3、C4水平与对照组相比差异无统计学意义。以上提示，此阶段SARS患者体液免疫功能下降主要表现在IgA的下降，IgG、IgM水平无显著改变，无补体激活。IgA是人体分泌液中的主要抗体，对抑制病原体的吸附和侵入起主要作用，IgA下降说明机体黏膜局部防御感染的能力下降。SARS　CoV对SARS患者免疫功能的影响强烈而且持久，SARS患者出院2个月后仍存在细胞免疫和体液免疫功能低下。

另外的研究则得到相反的结论。有研究比较了监护中心与隔离病区临床确诊为SARS的医护人员发病时以及恢复期的血清抗体动态水平。结果发现：凡临床诊断为SARS的医护人员血清特异性IgG在发病初期均为阴性，在病程中抗体转为阳性，恢复期抗体均为强阳性。而那些与SARS有密切接触史的医护人员血清与无SARS接触史正常人一样，血清中检测不到特异性IgG的存在。随着病程的进展，92%的SARS患者B细胞计数逐渐升高或持续升高，少数患者B细胞无明显变化。这说明SARS患者的免疫功能不但没有发生不可逆的损害，而且还能产生针对SARS　CoV的特异性细胞免疫。

（3）细胞因子的改变：IL－18作为抗炎细胞因子，主要诱导产生IFN－γ，增强NK细胞活性，抗感染。在对SARS患者的动态观察中，患者体内IL－18水平明显低于对照组。

但是对SARS患者血浆中各种细胞因子的测定结果还发现，感染SARS　CoV后，人体仍能产生强的细胞免疫应答。SARS患者血浆中TNF－α和多种IL明显升高。感染HIV后可损害人体免疫功能，抑制单核细胞产生IL－12，从而使血液中IL－12下降。麻疹病毒感染可抑制细胞免疫功能，麻疹患者血浆中的TNF－α和IL－12水平下降。TNF－α下降可影响淋巴细胞的增殖分化，进而影响人体清除其他微生物的能力。但SARS患者血浆中TNF－α水平不但不降低，反而明显升高，即使在康复后出院1个月，血浆中TNF－α水平仍比正常对照组高20倍。同样，IL－12水平也明显升高，提示CD4＋Th1细胞的功能未被抑制。另一方面，因SARS患者血浆中IL－4和IL－10水平未降低，所以CD4＋Th2细胞（分泌IL－4和IL－10而不分泌IL－2和IFN－γ的CD4＋T细胞）的功能也未受损害。

综上可见，关于SARS　CoV对机体免疫系统的影响目前尚有争议。由于SARS　CoV的发现时间短，对其研究尚不充分，目前关于SARS　CoV对免疫系统影响的细节尚不清楚，对该病发病机制也尚难下最后结论。究竟SARS　CoV对机体免疫功能有无抑制，是特异性抑制抗SARS　CoV免疫（抗SARS　CoV　T、B细胞），还是全面抑制机体免疫力还有待进一步研究。

6．SARS的病理损坏使人体易得真菌感染　SARS的病理特点包括早期肺脏水肿渗出，随后脱屑性、炎性病变，使肺功能受损，而呼吸道为真菌的易感门户。破坏易使真菌趁机而入，引起白念珠菌、曲霉菌等真菌肺部感染及败血症等全身感染。

7．各种医疗操作　反复吸痰、呼吸机的使用、各种损伤性诊疗操作等破坏人体天然免疫屏障，可能是SARS患者真菌感染的重要诱因。

二、临床表现

由于在流行时观察到的真菌感染病例数不多，对其临床表现的报道更少。以下列出常见的几种机会性真菌感染，以引起临床工作者对SARS合并真菌感染的注意和重视。

（一）念珠菌病

念珠菌广泛分布于自然界，健康人的皮肤、口腔、肠道、肛门、阴道、甚至尿道中也可以分离出念珠菌。其中最常见的致病菌为白念珠菌。常见致病念珠菌按致病力强弱排序为：白念珠菌、热带念珠菌、假热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌、光滑念珠菌。

1．支气管、肺念珠菌病　临床表现为慢性支气管炎、肺炎或类似肺结核的空洞形成。大多伴有细菌感染或其他真菌感染。主要症状为咳嗽、黏性痰或类似硬块状痰，痰中可有多数针尖大小的乳白色悬浮物，有时痰中带血丝甚至咯血。肺部听诊有中度湿性啰音，也可呈大叶性肺炎，伴高热、咳嗽、咳痰等。可伴有胸膜炎乃至胸腔积液。胸部X线检查见大小不等、形状不一的均匀阴影，边界模糊，可波及两个以上的肺叶，但很少波及肺尖，如为血行播散，肺内呈小结节或大小不等的融合结节或实质性浸润。但SARS的主要症状也在呼吸道，也可出现咳嗽等症状，偶出现咳血丝痰、少许病人肺部可闻及少许湿啰音。但SARS引起的肺部X线改变如下：呈片状、斑片状浸润性阴影和网状改变，部分病人呈大片状阴影；常为多叶或双侧改变，阴影吸收消散较慢，肺部阴影与症状、体征可不一致。肺活检是鉴别诊断的可靠方法。

2．口腔、食管念珠菌病　口腔念珠菌感染者颊部、上腭、牙龈、舌及咽部黏膜可见乳白色或灰白色假膜，呈黏状散在分布或融合成片，易拭去，拭除后其基底部鲜红、湿润。咽部黏膜无充血，患处无疼痛，不影响吮吸和进食。全身症状不明显。少数重症病例可出现黏膜肿胀、坏死、溃疡，影响吞咽。若舌被累及，表面乳头消失、光滑而发亮。患者舌侧缘与牙摩擦处可产生肿胀而使舌的运动受限。若感染扩展至咽喉，可产生严重的吞咽困难。

当口腔念珠菌感染下行波及食管则有吞咽困难或疼痛，有胸骨后灼痛感，食管内镜可见食管黏膜有小的白色斑块，X线钡剂可见食管上、下端运动不协调等蠕动异常，有时见有1至数毫米直径的浅表充盈缺损，如黏膜水肿、炎症加重则有结节溃疡及假膜形成，偶见有大息肉。

3．胃肠念珠菌病　患者如腹泻不止，每日排便达10余次，粪便呈水样或豆腐渣样，多有泡沫而呈黄绿色，甚或血便者应考虑肠道念珠菌病，患者有腹胀，但很少腹痛，可伴低热及呕吐，粪便检查到大量菌丝即可确诊。

4．念珠菌性腹膜炎　主要症状为腹痛、发热，腹膜透析液浑浊；检查有芽生酵母及菌丝，其他症状尚有恶心、呕吐、厌食、腹泻等非特异症状。念珠菌性腹膜炎通常与细菌性腹膜炎伴发，且起病隐匿，其症状和体征与细菌性腹膜炎相似。

5．播散性念珠菌病　可分为三个不同类型。①念珠菌败血症：有一次或多次血培养阳性但无器官受累的证据及症状。②急性播散性念珠菌病：来势凶猛、可危及生命。常表现为持续性发热，广谱抗生素治疗无效。其他重要的临床表现包括大结节性皮损和内眼炎。常见并发症包括脑膜炎、脑脓肿、肾脓肿、肌炎、心肌炎和心内膜炎。晚期并发症包括骨髓炎和败血症性关节炎。其传播途径多为经血液循环系统。③慢性播散性念珠菌病：大多数病人感染始于中性粒细胞减少时，表现为持续性发热，抗生素治疗无效。无任何器官的特征性损害，亦无某一器官被感染的特异体征。以后中性粒细胞计数恢复正常，但发热持续存在且常伴有持续性体重下降。患者常诉腹痛，且可触及肝脾肿大。许多患者血清碱性磷酸酶水平明显升高，其他肝功能可轻度异常或无异常。CT扫描显示肝或脾多发性、射线通透性的小损害时应怀疑此症。活检组织染色切片常可确诊。

（二）曲霉病

曲霉能产生大量分生孢子，广泛分布于环境中，如土壤、植物、空气、腐烂有机物等，可随气流到处飘落。有20多种曲霉对人体致病。

曲霉菌感染最易累及肺部。肺曲霉病表现为发热、喘鸣、呼吸困难、咯血、痰中可有多数针尖大小灰绿色颗粒状悬浮物，取该颗粒镜检可见大量菌丝和孢子。常引起组织坏死、空洞形成。可发展为播散性感染。支气管镜检查可发现有溃疡形成，CT检查可见块状阴影，可有空洞形成。急性侵袭性肺曲霉病病情凶险，多见于免疫异常之个体。可表现为局限型与播散型2种。出现持续性发热、咳嗽、胸痛等，咯血少见。抗生素治疗无效。

鼻窦曲霉肉芽肿常在鼻窦炎基础上发生，表现为鼻涕中带血、脓，可周期性擤出灰黑色痂块或绿灰色胶冻样物。鼻腔中有灰黑色痂块。穿刺可有块状豆渣样物。

曲霉败血症主要由肺部病灶侵入血循环，出现真菌败血症症状。有发热、体衰，抗生素治疗无效。可有多个脏器播散的表现。

（三）隐球菌病

隐球菌病是由隐球菌属中的新生隐球菌及其格特变种引起的一种严重真菌感染。主要侵犯中枢神经系统，病死率高。它们也可引起肺部、皮肤、骨骼等其他组织、器官的感染。感染途径主要是吸入空气中的孢子，隐球菌孢子到达肺部可引起肺部感染。

根据隐球菌感染人体部位的不同，临床上可分为中枢神经系统、肺部、皮肤、骨骼隐球菌病等，它们可合并发生，或主要侵犯其中几个部位。肺是首先感染的部位。

1．肺隐球菌病　病程短，病人往往很快出现播散性感染，常见的症状有胸痛、发热、乏力、体重减轻、呼吸困难、盗汗和咳嗽。胸部X线检查可发现间质性炎症及结节性或肿块状实变损害，有时尚能见到胸膜渗出和空洞形成。

2．中枢神经系统隐球菌病　隐球菌侵犯中枢神经系统最常见，症状也最严重。临床上可分为脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型和囊肿型四型。

脑膜炎型最常见，主要表现为脑膜炎的症状体征。约2／3患者首先表现为上呼吸道感染症状，如头痛、头昏、畏寒、发热、咽痛、鼻塞、喷嚏、恶心、纳呆、全身不适等症状，症状逐渐加重，一般治疗无效。多数患者开始时头痛较轻，以后逐渐加重；少数患者一开始便出现剧烈头痛，伴恶心、呕吐。头痛常从两侧颞部开始，多为两侧发生，也可为偏侧头痛。开始多为间歇性发作，每次发作几分钟，每天发作数次至十余次。发作时患者精神萎靡或烦躁不安。以后可出现持续性疼痛，可伴阵发性加剧。70%的患者有不规则发热，一般开始为低热，体温在37．5～38℃，少数患者也可出现39℃以上的高热。如果持续出现40℃以上高热，则预后极为不良，常为临死前征兆。抗真菌药物也可出现反应性暂时性高热，但停药后消失。80%的患者有恶心、呕吐，可与头痛同时出现，但多数是在头痛出现1～2周后才出现呕吐，可为喷射性或非喷射性。可出现头项强直，凯尔尼格征、奥本罕征及巴宾斯基征等锥体束征可为阳性，但多数为弱阳性，且一般在病程晚期出现。30%以上的患者有精神症状，如抑郁、淡漠、易激动以至喊叫、谵语、癫大发作、矇眬、昏迷等。可出现弱视、复视、斜视、怕光、眼球震颤、眼球外展受限、瞳孔大小不等、视网膜炎、视盘水肿、眼底静脉怒张、灰白色渗出及出血。部分病例可在头颈、躯干、四肢等部位大量出汗，且常以下午或晚间为重，与体温升高无明显关系，甚至在低热状态时亦大汗淋漓。可侵犯第7对脑神经而出现中枢性面瘫。若第8对脑神经受累，则出现听力下降，甚至耳聋。若第12对脑神经受累，可发生舌下神经瘫。此外，脑膜炎型病例常伴有肺、皮肤、骨骼、肾等器官损害的表现。

脑膜脑炎型除脑膜受累外，尚有脑实质受累。隐球菌可侵犯大脑、小脑、脑桥或延髓，因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象，如昏迷、偏瘫、失语或局限性癫发作等。

肉芽肿型好发于大脑、小脑、脑干的延髓部位。

囊肿型是由于隐球菌刺激脑膜而形成囊肿所致，表现为颅内占位性病变。可有头晕、头痛、出汗、耳鸣、听力下降、呕吐、走路不稳、单侧偏瘫等症状。

3．播散性隐球菌病　隐球菌可侵入血液，引起寒战、发热、谵语、昏迷等败血症表现。同时随血行播散至全身各器官，常见于肾脏，其他如脑脊膜、肺、肝、脾、肾上腺、胰腺、心、骨髓、前列腺、胃肠、眼等。病情凶险，常在短期内死亡。一般血、尿、脑脊液培养可同时有隐球菌生长，痰、粪亦可有隐球菌生长。尸检器官内均可发现隐球菌。

（四）毛霉病

毛霉广泛分布于自然界，土壤、食物和分解的有机物中均可发现毛霉，户外的空气中也常查见其孢子。多数患者由于吸入空气中的孢子而受感染，肺和鼻窦是最常见的首先感染的部位。

1．鼻脑毛霉病　鼻脑毛霉病是最常见的临床类型，是始于鼻窦，波及眼眶、面部、腭和（或）大脑的毛霉感染，其病原菌以根霉属最为常见。本型进展迅速、病情凶险。最初症状为一侧头痛、面部疼痛、鼻内疼痛、发热、嗜睡。检查可见鼻内有褐色、血性微黏稠的分泌物。感染波及腭部时，可见患侧腭部有黑色焦痂、鼻中隔穿孔或硬腭穿孔，也可有牙槽受累。感染波及眼眶，将引起眶周或鼻周持续性肿胀，皮肤变色；病变侵及第2、4、6脑神经时，可出现瞳孔散大、固定、凸眼或上睑下垂，甚至失明。面部肿胀多在内眦部或颊部，有时发生干性坏死，呈黑色。真菌侵及颅内大血管时，可引起脑梗死、软化。患者由昏睡状态转为昏迷，在7～10日内死亡。如发现患者鼻腔、鼻窦有坏死性出血应立即行真菌检查。X线、CT和MRI检查可辅助诊断。鼻窦X线片可见鼻窦呈毛玻璃样浑浊，窦壁黏膜增厚，骨质变薄、破坏，窦腔内常见不到液气平面。CT和MRI检查可发现眼球后和颅内病变，特别是对筛窦、蝶窦早期病变及窦壁黏膜是否增厚有较大的诊断价值，同时对手术前了解病变范围的意义较确诊的意义更大。脑脊液常规检查无特异性改变，可出现脑脊液压力轻度升高、淋巴细胞计数增多、蛋白含量增高、糖含量下降。脑脊液真菌培养常阴性。

2．肺毛霉病　吸入空气中或感染鼻窦中的真菌孢子，或毛霉经血液或淋巴液内源播散均可导致肺毛霉病。若治疗不及时，可经血行播散至脑等部位。

临床表现与SARS有相似之处。最常见的症状是持续性高热（高于38℃）、咳嗽、咯血、呼吸困难和胸痛，上述症状经广谱抗生素治疗无效。胸部X线检查及常规细菌学检查无特异性。肺部X线征象形态不一，好发部位为肺上叶后段，可呈结节状阴影，有空洞形成，多数小斑片状影，胸腔积液等。这些X线征象不易与急性念珠菌或曲霉等真菌感染相区别。本型的确定性诊断依靠痰和肺组织中找到特征性的菌丝。后者可通过纤维支气管镜或经皮穿刺活组织检查来完成。本型的诊断困难，愈后较差。

3．胃肠道毛霉病　病变位于胃、结肠和回肠。临床表现无特异性，依受累部位和程度而异。本型病情发展极为迅速，出现腹胀、呕吐、便血等改变，严重时可引起胃肠坏死、溃疡、穿孔、腹膜炎等。典型者为非特异性腹部疼痛和呕血。

4．播散性毛霉病　可继发于上述三种毛霉病，最常见的播散方式为血行播散，其次是经胃肠道等处播散。患者出现发热，抗生素治疗无效，同时还伴有神经系统及消化道症状。最常见的播散部位是脑，亦可见于脾、心或其他器官。

血行播散性毛霉脑部感染的病损常导致局灶性神经体征。此点与鼻脑毛霉病不同，且诊断较为困难。如患者出现继发性皮肤毛霉病则可获得较早诊断。

颅脑CT或MRI检查无特异性改变，但有助于定位病灶。脑脊液常规检查亦无特异性改变。脑脊液真菌培养阴性。

三、诊　　断

（一）临床诊断

由于SARS合并深部真菌感染常缺乏特异性临床表现，有些甚至无阳性症状和体征。而且SARS患者的真菌感染还常合并其他微生物感染，SARS本身的表现与其他微生物感染的表现常互相重叠，有些症状可被使用糖皮质激素所掩盖，造成病情复杂，若不注意常易误诊和漏诊，因此应提高医务人员对SARS患者真菌感染的警惕。凡病程中热型发生改变，或有血压、神志变化，或有其他不能用SARS的本身病情来解释的病情变化时，均应怀疑系统性真菌感染的可能，应立即进行多途径真菌检查和培养。

（二）真菌学检查

1．真菌镜检　标本可来自于鼻甲、鼻窦、痰液、脑脊液、尿液、脓液、坏死病灶或尸检标本等。用10%KOH制成涂片直接镜检。白念珠菌呈卵圆形出芽孢子及菌丝。如查到大量假菌丝，说明白念珠菌处于致病状态。对侵袭性曲霉病的患者，特别要注意挑取痰中悬浮的针尖大黄绿色小颗粒做镜检，可发现大量的菌丝和孢子。亦可使用支气管灌洗液、鼻窦冲洗液或皮肤组织标本检查，曲霉呈分隔菌丝和45°角分叉结构。一般新生隐球菌墨汁制片在镜下即可见圆形或椭圆形的双层厚壁孢子，外有一层宽阔荚膜，边缘清楚完整，菌体内可见单个出芽。毛霉的菌丝粗、无分隔、直角分枝等特点可与其他霉菌相鉴别。

2．真菌培养　应尽可能多次、多途径采集多种标本进行培养，如鼻腔、咽部分泌物、假膜、痰液、脑脊液、尿液、脓液、血液等，必要时行内脏穿刺或活组织进行真菌培养。

若痰中多次真菌镜检及培养均阳性，结合临床症状和体征，可诊断为肺真菌病；但痰真菌培养阴性不能排除真菌感染的可能。若咽部及粪便多次真菌培养及培养阳性，说明消化道有真菌侵袭性感染。血真菌培养阳性，结合临床表现，即可诊断为真菌败血症；血培养阴性也不能完全排除真菌败血症。其他机体的密闭腔隙的体液中真菌培养阳性，即应考虑真菌感染。

3．免疫学检测　胶乳凝集试验检测脑脊液及其他体液标本中新生隐球菌荚膜多糖抗原，是一种简便、快速、有效诊断隐球菌性脑膜炎的实验室方法。它以胶乳颗粒为载体，表面连接有抗新生隐球菌抗体，形成致敏胶乳悬液，当与患者脑脊液或血清等标本作用时，如标本中含有一定量的隐球菌荚膜多糖抗原，则可产生肉眼可见的凝集反应颗粒，以达到检测目的。

检测脑脊液或血清中抗新生隐球菌抗体有助于诊断或判断病情变化。一般而言，抗体滴度升高表明病情好转。检测方法有凝集反应、间接荧光试验、补体结合试验、间接血凝试验以及酶免疫方法，但阳性率不高。

曲霉主要有免疫双向扩散试验、对流免疫电泳试验检测曲霉抗体。

目前尚无针对毛霉的特异性血清学试验。免疫荧光技术在组织切片中检测、鉴定真菌有价值。

4．分子生物学检测　随着真菌学研究的不断深入，许多病原真菌的基因组序列已探明。根据这些已知序列可以选择合适的区域设计具有种、属特异性的引物用于医学真菌的检测。PCR技术因具有特异性好，敏感性高，快速、便捷的优势，是目前最常用的分子生物学诊断手段。确定真菌感染第一步可根据真菌的保守序列设计通用引物，用常规PCR方法进行扩增；若判定感染真菌的种类则需应用属种的特异性引物。前者多取自18s、28srDNA，比较成熟的引物有NS1、NS3、NS5、NS6、NS9等，后者多取自ITS，或根据属种间的高变区设计而成，常用引物有ITS1、ITS2、ITS3、ITS4等。

5．自动微生物系统（AMS）　可用于酵母菌的快速鉴定。它是根据测定酵母生化卡反应池光密度的变化来判断酵母菌在反应池中是否生长，然后经自动分析处理而得到鉴定结果。应用AMS鉴定迅速简便，缺点是需要贵重仪器，难以推广。

（三）组织病理学检查

对于确定致病菌在组织内寄生并了解宿主的反应十分重要，而且一旦在组织切片中发现真菌菌丝和（或）孢子，即为诊断的有力证据。由于常规HE染色标本中，真菌不易着色而难以发现，故用特殊染色法，如PAS染色等，对检出真菌病原体十分重要。非典时期，我国有学者应用Groctt－Gomori氏六胺银改良法、PAS法和Gomori氏嗜银染色法对新生隐球菌和曲菌的染色进行应用比较，结果发现，虽然PAS法能将上述两种真菌显示出来，但效果不如Groctt－Gomori氏六胺银改良法，该方法染上述两种真菌效果最好，对真菌的显示颜色鲜艳，图像清晰，真菌的孢子和菌丝被染成深黑色，易与其他成分相区别。

四、鉴别诊断

1．与SARS本身相鉴别　真菌感染的临床表现可多样化，与SARS的主要区别在于真菌感染的呼吸困难的进展、胸部影像学进展较慢。二者主要靠真菌学检查来鉴别。

2．与其他发热性肺部疾病相鉴别　有发热并有肺部病变的有细菌性肺炎、一般病毒性肺炎、一般非典型肺炎、军团菌性肺炎、支原体肺炎和衣原体肺炎等。以上各种肺炎各有其临床特征，依据临床表现和细菌、病毒、真菌学检查可把以上各种感染与SARS鉴别开。

五、治疗与预防

（一）治疗

应根据真菌感染的种类和菌种不同，采用相应的治疗药物。两性霉素B及其脂质体仍是一线药物。随着近年来对抗真菌药物研究的深入，已有各种不同的新型抗真菌药物相继应用于临床。

1．两性霉素B　两性霉素B是广谱抗真菌药物，几乎对所有的致病真菌都有较强的抗菌作用，可与氟胞嘧啶联合应用，临床上可适用于各种深部真菌感染。两性霉素B在肝中浓度最高，其次是脾、肾和肺。它不能穿透血脑屏障，可在脑室引流后做脑室内注射，脑脊液反复稀释后缓慢注入。鞘内注射对中枢神经系统真菌感染有良好效果，剂量从0．1mg／d开始逐渐增加到1mg／d。常见的即刻反应有寒战、恶心、呕吐等，临床使用中应尽量选远端静脉给药，从小剂量开始，同时用非甾体抗炎药，抗组胺药或输液中加小剂量地塞米松以减轻不良反应。

两性霉素B脂质体杀菌机制与两性霉素B相同。虽然两性霉素B治疗许多真菌病能取得良好效果，但由于使用两性霉素的剂量大，有严重不良反应限制了该药的广泛应用。两性霉素B脂质体的出现解决了这一问题。两性霉素B脂质体是一种双层脂质体，内含有两性霉素B，这种结构降低了药物与机体中胆固醇的结合而增强与真菌麦角固醇的结合，这样不仅大大减少了两性霉素B的不良反应，还提高了其抗真菌的活性，减少了对人体器官的损伤。对常规传统制剂无效或不能耐受的患者可采用脂质体制剂。

2．氟康唑　其作用机制是抑制真菌细胞膜中的14α－去甲基酶，从而影响麦角固醇的合成。抗菌谱广，可用于酵母菌、双相真菌引起的真菌病，对白念珠菌和新生隐球菌感染的效果良好。而对光滑念珠菌效果较差，克柔念珠菌对之几乎是完全耐药，对曲霉无效。其主要优点是毒性低，对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期30小时左右，每日用药1次，80%以原型形式由尿中排出。口服、静脉用药效价一样。不良反应：偶有肝酶轻度上升，恶心、呕吐、腹泻、头痛、皮疹。严重肝损伤甚至致命仅见于极个别病例，一般停药后可恢复。

3．伊曲康唑　伊曲康唑是广谱三唑类抗真菌药物，口服效果差异较大，与食物同时服用可促进吸收。目前已有静脉制剂。该药抗菌谱广，对青霉和曲霉以及双相型真菌均有效，对白念珠菌、其他念珠菌、新生隐球菌亦有效，尤其对氟康唑天然耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌者可考虑使用此药。

4．伏立康唑　口服吸收迅速，体内分布广，组织中浓度大于血中浓度，在脑组织中也可达到有效浓度。可以口服或静脉使用。临床用于耐氟康唑的白念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、耐两性霉素B的曲霉、隐球菌。不良反应主要为视觉异常、肝功能异常和皮疹。其他尚有发热、头痛、幻觉、恶心、呕吐、腹痛等。肾功能减退者不宜用注射剂，但仍可口服，严重肝功能减退者减量。

5．卡泊芬净　卡泊芬净为β－葡聚糖合成酶抑制药。这类化合物作为该酶的非竞争性抑制药，在抑制其生物活性的同时，不影响核酸和甘露聚糖的生物合成。但这类药物有另外一种次级效应，如降低麦角甾醇和羊毛甾醇组分的合成以及增加几丁质的合成。由于具有这类结构的化合物对于很多对唑类药物产生耐药性的真菌具有良好的抗菌活性，且仅对低等真核生物细胞壁β－葡聚糖合成酶产生抑制作用，对高等生物影响不大，因而具有低毒高效的临床效果。卡泊芬净对念珠菌病和曲霉病均有效，对隐球菌病效果不佳。常见的不良反应包括头痛、发热、恶心、呕吐、腹泻等。长期使用需监测肝功能指标。

（二）预防

1．在SARS的治疗中，必须严格掌握无创和有创呼吸机使用、激素使用的适应证、时机和剂量，尽量做到短期适量应用。

2．在疾病的早期不主张预防性使用抗生素，以免引起正常菌群失调，诱发真菌感染。抗生素尽量选用非广谱抗生素，如喹诺酮类及大环内酯类。

3．真菌学鉴定，口腔、痰涂片观察，必要时做肺穿刺或血培养。

4．定期查白细胞计数及分类与X线片观察分析。

5．口腔或肠道真菌阳性者以碱性漱口液或制霉菌素混悬液做含漱或口服，以减少体外局部真菌。

6．有可疑深部真菌感染，及时做真菌培养后开始常规抗真菌治疗。

7．经常保持口鼻及会阴卫生。

（向守宝　何罕燕　张　宏）