急性胰腺炎会引起的原因

一、经典的发病机制

急性胰腺炎的发病机制尚不完全明了，以往的研究主要有共同通道和自家消化这两个经典的学说，目前这两种学说仍然是解释急性胰腺炎发病的病理生理机制中重要的理论基础。

1．共同通道学说　该学说认为急性胰腺炎的发生主要与肝胰壶腹的胆石嵌顿、肝胰壶腹括约肌痉挛和局部组织水肿，使主胰管和胆总管两者的“共同通路”受阻，胆汁引流不畅，反流进入胰管，使胰管内压力增加，胰小管和腺泡破裂并激活胰蛋白酶，从而引起胰腺组织的自身溶化。这一学说表明胆汁反流在部分急性胰腺炎发病中所起的作用。

2．自家消化学说　胰腺是富含各种消化酶的重要消化器官，正常情况下具有完善的抗消化机制。但在胆汁、十二指肠液逆流胰管，或胰酶分泌过多，或胰腺缺血等情况下，将激活胰蛋白酶，并继而激活各种其他酶（如糜蛋白酶、弹力纤维酶、羟基肽水解酶和磷脂酶等）。在这些酶的作用下，胰腺实质出现自身消化，腺泡细胞核溶解，细胞破碎，间质水肿，白细胞浸润，并发生广泛的血管损害，使胰腺和周围组织破坏。

二、炎症反应机制

以上两个有关急性胰腺炎经典的发病机制学说的建立可以帮助人们在一定程度上理解某些病因导致急性胰腺炎的发病机制，但对其他非胆胰管疾病、无十二指肠液逆流和无胰腺缺血等情况下的急性胰腺炎发病机制，以及急性胰腺炎如何不断进展，并累及全身脏器的机制都缺乏一定的说服力。

有关炎症反应机制的研究结果提示，急性胰腺炎发病机制涉及炎症反应和全身重要器官损害的各个方面，这些在细胞分子水平的实验和临床研究拓展了急性胰腺炎的思考空间，为最后克服这一顽症开辟了新的研究领域。

（一）现代研究主要包括两个方面

1．局部和全身炎性反应　急性胰腺炎的发病实质上是局部与全身炎性反应的表现。在发病的过程中，有些是需要外科及时或适时地加以处理，如胆石性急性胰腺炎合并胆道梗阻时胆道的处理，急性胰腺炎出现坏死时坏死物质的去除等。但许多情况下，外科医师面临的问题是如何减轻和克服急性胰腺炎引起的局部和全身炎性反应，如何治疗由于这种炎性反应所引发的各种严重感染和重要脏器功能的损害。

自1988年Rindernecht提出急性胰腺炎发病中的白细胞过度激活假说后，人们对急性胰腺炎发病后局部和全身单核巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞的介入，造成多种细胞因子的级链反应有了初步的认识。现代的观点认为在胰腺缺血、无菌坏死和感染的刺激下，胰腺组织中的巨噬细胞首先被激活，合成和释放肿瘤坏死因子（Tumor　Necrosis Factor，TNF），TNF是炎症过程中的主要调节因子和启动因子，它可以促进巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞的活化，诱发白介素－1（IL－1）、IL－6、IL－8和前列腺素（Prostaglandinum，PG）等细胞因子的释放。当中性粒细胞被过度激活后，以弹力蛋白酶为主的炎性介质大量逸出，导致细胞外基质成分的降解，血浆蛋白水解，细胞功能受到损害。在全身炎性反应中，炎性细胞的黏附，使激活的内皮细胞受到损害，造成毛细血管渗漏综合征，使组织出血、水肿和坏死，引起胰腺局部和全身脏器的功能障碍。此间炎性介质出现的级链反应所产生的炎症放大效应是导致急性胰腺炎病情加重的重要环节。

2．胰腺的坏死和重要脏器损害　轻症胰腺炎的病变以水肿为主，因此病程上具有自限性和可逆性。而重症胰腺炎出现胰腺坏死是炎症由水肿向出血或坏死逐步演变的过程，这种变化在病理学上是两者并存的，只是看哪种病理改变为主。重症胰腺炎严重性的表现之一就是当出现胰腺出血或坏死为主的病理变化后，其病变已导致不可逆性改变。但是应该看到胰腺坏死并非意味着感染的发生，大多数胰腺坏死继发感染的细菌是在胰腺炎的病程中来自于肠道细菌移位，或来源于周围邻近脏器或血液来源的细菌。

从炎症反应细胞网络学说来看，引起胰腺坏死，病情加重和重要脏器损害的另一个重要机制是机体内抗炎细胞因子和促炎细胞因子的动态平衡系统遭到破坏。当全身炎性反应出现后，人体存在两类不同的细胞因子，一类是以TNF、IL－1、IL－6和IL－8等为主的促炎细胞因子，另一类是以IL－2、IL－10和IL－12等为主的抗炎细胞因子，两者对炎症反应分别起着上调和下调的作用。当前者占主导地位时，可以引起炎症的扩散和重要器官功能的损害，而后者为主时则可能出现免疫功能受抑制。

（二）与急性胰腺炎发病相关的炎性介质

1．氧自由基（oxygen　derived　free　radical）　这是研究最早的炎性介质之一，是指一类具有未配对电子的物质，通过分子氧还原为水的一系列单价途径中所产生的中间物质。其来源可能包括次黄嘌呤代谢、中性粒细胞和血小板的释放，以及线粒体呼吸链中泄露的增加等。在正常生理条件下，氧自由基的产生与清除系统是平衡的，过量的氧自由基可以被体内的超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）所清除。研究表明，氧自由基参与了急性胰腺炎的病理生理过程，当氧自由基产生过多，或氧自由基清除系统的功能下降时，氧自由基可以使蛋白质、核酸、脂质和多糖等大分子损害，造成胰腺毛细血管通透性增加，胰腺水肿、出血和坏死。氧自由基还可与其他炎性介质相互产生协同作用，使细胞膜的稳定性降低，促使胰腺腺细胞溶酶体释放和胰酶的活化释放。另外，氧自由基可以激活磷脂酶A，分解细胞膜上的卵磷脂，进一步造成胰腺和其他重要脏器的损伤。

2．白细胞介素－1（Interleukin－1，IL－1）IL－1（IL－1β）主要由单核巨噬细胞产生，其他许多细胞也能在内毒素、矽尘和TNF诱导激活后产生。IL－1生物学活性与TNF相似，低浓度对机体的免疫系统具有上调功能，高浓度则导致多种炎性损害，使中性粒细胞产生脱颗粒作用，并促进肝细胞急性期蛋白的合成和产生，是引起急性应激和发热的主要炎性介质。IL－1可直接刺激胰酶的产生和诱导IL－6、TNF及其自身的分泌，促进中性粒细胞在炎症区域的聚集，诱导胰腺腺泡细胞凋亡，损害血胰屏障和肠黏膜屏障功能，促进内毒素产生及肠道细菌移位，并激活中性粒细胞使之参与急性胰腺炎并发多器官衰竭的发生，在加重胰腺病变中起着重要作用。IL－1是急性胰腺炎发病中的重要起始因子，与急性胰腺炎的严重程度和死亡率明显正相关。研究显示，预防性和治疗性应用IL－1受体拮抗剂可使急性胰腺炎的病死率分别下降40%和30%。

3．白细胞介素－6（Interleukin－6，IL－6）主要由单核巨噬细胞在IL－1、TNF等诱导下产生。IL－6的生物学活性表现为与IL－1的协调作用方面，可以促进急性期反应，诱导和调节肝细胞急性期蛋白的合成和产生。血浆IL－6水平反映急性胰腺炎的严重程度。IL－6在血中容易检测，是具有较高灵敏度和特异度的实验和临床检测指标。

4．白细胞介素－8（Interleukin－8，IL－8）由多种参与炎性反应的细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和内皮细胞等受内毒素、IL－1或TNF刺激后产生的重要炎症介质，参与机体免疫、代谢和炎症急性期反应的调节，是第一个被发现的具有活化趋化作用的细胞因子，其血浆浓度的高低被认为是严重组织损伤的标志。IL－8的主要作用是激活和趋化吸引中性粒细胞聚集到炎症部位，触发中性粒细胞脱颗粒，促使表面黏附分子的表达及活性氧分子产物释放，产生呼吸爆炸，并释放超氧化物和溶酶体酶，对组织和脏器产生损伤，它是中性粒细胞激活和迁移的重要调节因子。IL－8是急性胰腺炎早期重要的炎症介质之一，与其严重程度相关。

5．肿瘤坏死因子（TNF）　TNF（又名恶病质素，TNF－α）分子量约17KD的前炎症因子，主要由活化的单核巨噬细胞产生，是重要的调节机体免疫功能和代谢过程的细胞因子，低浓度时是天然免疫和特异性免疫的重要因素，浓度过高，则导致一系列炎性损害。在急性胰腺炎和其他炎症反应过程中，TNF在发病短时间内即可迅速升高，并诱导IL－1、IL－6、IL－8等细胞因子的产生，这些因子相互影响，在细胞和亚细胞水平上激发一系列连锁和放大效应的级联反应。TNF可以促进磷脂酶A2的活化，促进花生四烯酸的分解代谢，激活多形核粒细胞，使之释放各种氧化剂和蛋白分解酶等，造成组织和人体多脏器的损伤。TNF还能调节细胞的趋化功能及其相互间的影响，作用于内皮细胞增加毛细血管通透性增加，血浆外渗。在急性胰腺炎治疗中，预防应用肿瘤坏死因子拮抗剂，如抗肿瘤坏死因子抗体、抗肿瘤坏死因子受体抗体和可溶性肿瘤坏死因子受体（STNFR）等可以能降低血清TNF和淀粉酶升高的水平。

6．白细胞介素－10（Interleukin－10，IL－10）　小鼠的IL－10主要由Th2细胞产生，而人IL－10主要来源于CD4＋、CD45RO＋记忆性T细胞，另外B细胞、单核细胞和肥大细胞等也可产生。IL－10是一种重要的抗炎因子和免疫抑制剂，是维持促炎细胞因子和抗炎细胞因子网络平稳的重要负调节机制，是有效的抗炎症介质，通过多种机制下调炎性反应。IL－10能抑制单核巨噬细胞产生TNF－α、IL－1和IL－8，抑制Th1产生IL－2和IFN－γ。通过抑制NF－κB活性，从而抑制细胞因子转录和抑制中性粒细胞凋亡。另外，IL－10能增强受脂多糖刺激的中性粒细胞释放IL－1ra。通过抑制细胞因子的mRNA的表达而抑制内毒素诱导的巨噬细胞IL1、IL6和TNF的产生。实验结果表明，IL－10可降低急性胰腺炎炎症反应的严重程度，减少急性胰腺炎的死亡率。

7．血小板活化因子（platelet　activating factor，PAF）　主要来源于血小板、粒细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞，作为一种磷脂类炎症脂质介质，是膜脂质的组成部分，与花生四烯酸代谢密切相关。具有聚集血小板，聚集中性粒细胞，增加血管通透性和收缩支气管等生物学活性作用。磷脂酶A（PLA）是PAF代谢中的限速释放酶和急性胰腺炎发病过程中的“关键酶”。急性胰腺炎发病后，PLA酶原被胆盐和胰蛋白酶等激活后，PLA可水解细胞膜的卵磷脂，造成细胞膜裂解，细胞内各种消化酶释出，导致胰腺出血坏死和机体其他器官的损害。在细胞膜水解中生成的PAF对胰腺细胞具有毒性作用，使胰腺腺泡破坏，产生更多的PLA，形成恶性循环。研究显示，用PAF拮抗剂可降低血清中IL－6和IL－8等炎性介质，对急性胰腺炎患者的器官衰竭有显著的治疗效果。

8．前列腺素和白三烯（prostaglandins and　leukotriens）　花生四烯酸代谢产物包括前列腺素和白三烯，均是在PLA2催化下细胞膜磷脂中花生四烯酸裂解代谢产物。在环化酶的催化下花生四烯酸转化为前列环素（PGI2）和血栓素（TXA2）。TXA2可以增加血小板聚集和血管收缩。而PGI2有强烈的血小板聚集抑制作用和松弛血管的作用，具有对抗TXA2的作用。前列环素和血栓素的活性保持平衡具有重要的生理作用，可以控制正常的止血和松弛血管的作用。如果前列环素和血栓素的活性失衡，TXA2过多，PGI2减少，则会导致血小板聚集甚至血栓形成。反之出现出血倾向。

花生四烯酸的另一代谢产物白三烯具有增加毛细血管通透性、收缩血管、减少冠状动脉血流、收缩支气管肠道平滑肌和中性白细胞趋化等生物活性作用。急性胰腺炎发病过程中，白三烯水平的增高可能与急性胰腺炎引发的全身并发症有密切关系。

除此以外，急性胰腺炎的发病还与胰血管舒缓素－激肽系统和补体系统的激活有关，研究表明，炎症反应过程中，血浆胰血管舒缓素原、血管舒缓素抑制物、C3和C4等水平降低，说明胰血管舒缓素－激肽系统和补体系统参与了急性胰腺炎的发病过程。

因此急性胰腺炎发病过程中，由于各种病因使异常激活的胰酶在造成胰腺自身消化的同时，也激活了胰腺内的炎症细胞使其释放炎症介质，而这些炎症介质进入血液循环后相继激活机体其他的炎症细胞，释放大量的上述炎症介质，产生所谓的第二次攻击因子，使胰腺局限性的炎症反应进展为全身性炎症综合征和多器官衰竭。

三、发病机制新概念

目前认为，急性胰腺炎的发生机制是胰酶激活、自身消化和炎症反应的一系列事件的组合过程。是机体内部蛋白酶和蛋白酶抑制剂系统，促炎因子和抑炎因子系统平衡失调的结果。各种病因可以激活胰酶，使之侵入胰腺组织引起胰腺实质的破坏，组织细胞的损伤可以通过产生相应的效应反应，在细胞内进行复杂的信息传导，使一系列炎症介质产生重要的介导作用，促进急性胰腺炎的发生和发展。2005年Bhatia等的研究从细胞生物学的角度阐述了这个过程中的一些关键环节。

1．腺泡细胞内钙失衡　是急性胰腺炎的始动因素，当各种病因导致的胰管内压力增加和胰腺微循环障碍时，通过神经体液调节，腺泡细胞内钙离子浓度增加，使含有溶酶体酶的细胞器质膜脆性增加，腺泡细胞内出现自身消化。

2．胰酶激活的部位　在腺泡细胞，而不在胰管周围，腺泡细胞内消化酶原和溶酶体水解酶相遇是急性胰腺炎发生的早期事件。当溶酶体酶激活胰蛋白酶原转化成胰蛋白酶，而胰蛋白酶抑制物含量不足时，即可促发一系列胰酶原的活化，导致胰腺组织的自身消化反应。

3．核因子κB（nuclear　factor－kappa　B，NF－κB）　1986年Sen和Baltimore从B淋巴细胞核提取液中检测到能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子κB序列特异结合的核蛋白因子，它是由p65和p50两个亚基组成的二聚体。进一步研究发现，NF－κB是启动局部和全身炎症反应的关键，可调控炎性介质的表达，是介导细胞内进行复杂信息传导过程中重要的信息传导物质，是胰腺炎早期促炎转录因子，是急性胰腺炎发病过程中多种物质作用的交汇点。当不同的刺激物（如胆囊收缩素和肿瘤坏死因子α等）引起胰腺、肺和肝脏等脏器的NF－κB活化后，可以造成局部和全身的炎症反应。NF－κB降解进入细胞核内，调节大量促炎和抗炎因子的产生，参与多种早期急性反应期蛋白（如C－反应蛋白、热休克蛋白等）的产生。而NF－κB的过度活化，可以造成E－selectin、ICAM－1和VCAM－1mRNA及TNF－α、IL－8等多种炎症介质的过度表达和大量释放，引起胰腺和其他器官的持续损害，相反，阻止NF－κB的活化，可以减轻胰腺和其他脏器的损伤。

总结急性胰腺炎发病中的各种相关炎症血管活性介质，见表3－2。

表3－2　急性胰腺炎发病中的各种相关炎症血管活性介质及其生物活性功能

4．微循环障碍在急性胰腺炎中的作用

胰腺炎的发病机制中胰酶和炎症介质起了重要的作用，而微循环障碍与胰腺炎的发生和发展也有着密切的联系，胰腺缺血是急性胰腺炎的一个重要发病机制。虽然有关胰腺缺血是急性胰腺炎的始动因子还是其继发表现尚有争议，但基础研究证实，一方面胰腺组织对缺血极其敏感与胰腺微循环的形态学特征密切相关，另一方面在胰腺炎过程中胰腺的血流量与其他组织不同的是不仅没有增加反而有所减少。胰腺小叶内动脉括约肌的损害及其痉挛是早期缺血的关键因素，是胰腺灌注不足和局部微循环紊乱的始动环节。通常胰腺小叶的动脉血供是由独立的小叶内动脉供给血液，进入胰腺小叶后呈树样分支，相邻小叶内动脉之间以及它们的分支之间无吻合存在，属终动脉。因此一旦独立的小叶内动脉血供障碍，由于不能得到很好的代偿，就十分容易引起胰腺组织的微循环障碍，引发或加重胰腺炎的病理改变。

但是胰腺的缺血改变并非孤立的，它与炎症介质的作用相互作用，相互影响。由于急性胰腺炎早期产生的大量炎症介质和血管活性物质的作用，大量的TXA2生成，TXA2和PGI2之间的平衡失调，造成胰腺微循环中血管强烈收缩、血小板聚集和微小血栓形成。胰腺缺血可以导致胰腺胰管壁通透性的增加，胰腺腺泡细胞膜的稳定性降低和细胞器膜结构的破坏。这些异常可导致胰腺组织一系列的微循环障碍，使血流淤滞，血栓形成进而产生组织缺氧，加重胰腺组织缺血和微循环障碍，形成恶性循环，使胰腺炎不断恶化。

5．腹腔间隙综合征的意义　腹腔是一个封闭的空间，重症急性胰腺炎的时候，由于胰腺和周围器官组织水肿、消化道麻痹积气、肠壁水肿和腹腔内液体的大量聚集，可以造成腹腔内容积急性增加，腹压升高，产生腹腔内高压（intra－abdominal　hypertension， IAH）。20世纪80年代Kron首次提出腹腔间隙综合征的概念（abdominal　compartment syndrome，ACS），腹腔间隙综合征是严重外伤后的常见并发症，继发性腹腔间隙综合征的常见病因包括创伤导致的失血性休克、感染性休克、烧伤、肠梗阻、腹主动脉瘤破裂出血和急性胰腺炎等。腹腔内压测定的方法是嘱患者平卧，插入导尿管，排空尿液，以耻骨联合为0点，通过导尿管向膀胱内滴入100ml生理盐水，此时测得平衡状态下的水柱高度即为腹腔内压（intraabdominal　pressure，IAP）。正常状态下腹腔内压力平均为零或接近零。根据腹腔内压的高低可以分为4级：Ⅰ级10～15cmH2O；Ⅱ级15～25cmH2O；Ⅲ级25～35cmH2O；Ⅳ级＞35cmH2O。当腹腔内压＞10cmH2O可引发腹内高压，当腹腔内压＞15～25cmH2O就可导致腹腔间隙综合征。腹内高压后的病理生理改变与腹腔内压的高低有关，Ⅰ级是可能引起回心血量的增加和尿量的减少，肠道和肝脏的缺血，但病情尚稳定。Ⅱ级状况下，造成肠道和肝脏的进一步缺血，回心血量减少，少尿和氮质血症。Ⅲ级和Ⅳ级的病情下可以出现心功能不全或衰竭，无尿和肾衰竭，以及消化道和肝脏功能的衰竭。急性胰腺炎的临床病情与腹内压的变化密切相关，原因在于急性胰腺炎的许多病理生理变化能直接或间接导致腹内压增高；而腹内高压特别是腹腔间隙综合征与重症急性胰腺炎相互影响、相互作用、相互制约。在重症急性胰腺炎病程中如腹内压升高至25cmH2O以上，发生腹腔间隙综合征时，则不论是否存在感染因素均应立即开腹减压，以预防多系统功能不全和死亡的发生。