睡眠诱导的呼吸不稳定性与呼吸暂停

与醒觉条件下能发生的精确而有效的呼吸调控不同的是，睡眠状态本身即可诱发出病态和不稳定的呼吸，这种异常通常只需在进入睡眠后数个呼吸周期或几分钟后被诱发。睡眠可引起呼吸调控系统的精确度和效率明显降低，表现在以下几个方面：①在30～60岁的人中有4%的女性和9%的男性可发生呼吸暂停或暂时性的低通气每小时超过5次，每次均伴有睡眠期的血氧饱和度显著降低。②几乎所有的正常人表现出明显的肺泡低通气和呼吸性酸中毒。整个睡眠期PaCO2可升高2～8mmHg。③许多成年人睡眠中上气道阻力明显增高，常常增至清醒时的3～4倍。在清醒期向睡眠期转化时可发生通气降低，常可见于与气道阻力增加相关的低通气和化学感受器受刺激，而出现膈肌和辅助呼吸肌的肌电活动显著增加。④正常的快动眼睡眠可使呼吸频率和潮气量发生较大变异，且常常变化无规律性。⑤某些因素如高原缺氧、年老或慢性心力衰竭常引起非常不稳定的周期性呼吸，这种不稳定现象主要发生在睡眠时。

一、睡眠对呼吸调控系统的基本影响

（一）醒觉本身对上气道的传入刺激消除

NERM睡眠和REM睡眠均可引起维持骨骼肌张力的传入冲动减少，而这种张力对于咽气道的顺应性和通畅具有重要的作用。已发现睡眠时腭肌的肌电活动降低，该现象可缘于某些延髓神经元的张力性和时相性冲动减少，尤其在与呼吸无密切关系的神经元中更明显。这种上气道肌肉活动张力降低的机械效应表现为吸气阻抗增高，有时呼气阻抗也增高，但其程度在睡眠的健康人中差异较大。大多数的成人在睡眠时中增高的阻抗可被检测出，鼾症者在睡眠时上气道阻抗可增高至清醒时的10倍以上。在许多患者中增高的上气道阻抗成了睡眠诱导低通气和呼吸泵肌活动代偿增强的原因，这种上气道阻抗增高的最重要特征就是睡眠期呼吸的极不稳定。

（二）醒觉本身对呼吸泵肌肉的传入刺激消除

已发现在猫中NREM睡眠也能导致延髓吸气神经元的活动减少。研究者还发现醒觉丧失可引起延髓上方对延髓呼吸类型产生中枢的传入冲动减少，从而使呼吸中枢运动神经元的传出冲动减少，这可能是发生睡眠诱导的低通气和正常情况下NREM睡眠期CO2潴留的原因。该发现也可以解释为许多气管造瘘的患者在睡眠中尽管上气道阻力未增高，却仍可发生低通气。REM睡眠对呼吸运动神经元的影响则较复杂和有争议。

（三）呼吸保护反射

睡眠中的呼吸保护反射是协调的过程。在清醒期对呼吸负荷增加的反应是吸气运动神经元传出的冲动立即增加，但在NREM睡眠期，这种对呼吸阻力和弹力负荷增加的即刻反应消失。因此，睡眠期气道阻力增加时，潮气量也一度减少直至对化学感受器的刺激不断增加而使辅助呼吸肌激活，呼吸恢复为止。这种对呼吸负荷增加的即刻代偿反应丧失可解释为睡眠中发生许多一过性低通气。

（四）其他睡眠诱导的呼吸调控减弱

除了上述睡眠期神经生理的基本变化外，其他因素也可使呼吸障碍加重。睡眠期处于水平位意味着功能残气量会降低，而使得同样长度的呼吸暂停事件中氧饱和度下降和PaCO2增高更为显著。功能残气量降低也意味着来自胸部对气管的牵拉作用减弱，并可使上气道阻力增高和不稳定。睡眠期气道容积的减少和PaCO2的增高意味着此时较小的气道容积变化即可使相应的血PaCO2变化更加明显。此外，睡眠期尤其是REM睡眠时，脑血流量趋向增加，这就使在同样水平的血PaCO2下，脑血流PaCO2及其对延髓化学感受器的刺激均降低了。

二、通气过强或过弱的生理因素

产生睡眠期呼吸调节系统不稳定的原因和表现形式可以有多种。呼吸不稳定通常被分为两种，一种是因为上气道阻力发生一过性变化引起的，另一种是由于调节呼吸运动神经元发放传出冲动的神经反馈机制过强或过弱引起的。此外，化学感受器对产生通气不稳定的影响也是重要的因素。

（一）气道阻力在呼吸与呼吸之间的变化

在睡眠期气道阻力轻、中度增高的人中，由于睡眠状况以及呼吸驱动上气道和胸壁的协调过程在不断地变化，或因为姿势体位、颈部弯度的变化，或由于随呼气末肺容积的变化对气管的牵拉作用的不断变化，上气道阻力也会发生较大的变化。这种气道阻力的变化常见于浅而多变的睡眠期间或见于清醒状态下就已有气道狭窄的人中。由于睡眠期即刻负荷代偿丧失，在呼吸与呼吸之间的短暂且通常是周期性的气道阻力变化，是造成低通气和呼吸暂停的基本原因，低通气和呼吸暂停最终还可引起微觉醒和呼吸停顿，此情况甚至可见于未就诊的人群中。睡眠诱导的上气道阻力增加在健康人中也相当常见，然而发生低通气的前提是之前必然是先有明显的气流阻力负荷产生。

（二）通气过度的原因

睡眠期神经介导的呼吸暂停和低通气通常出现在一过性的过度通气后。睡眠期发生短时的过度通气或通气增强是由于睡眠状态和气道阻力的不稳定而引起的化学性刺激和通气反应所致。

如在睡眠呼吸紊乱过程中，发生PaCO2的增高和PaO2的降低，引起吸气和呼气做功增加以对抗狭窄甚至闭合的上气道，这种增强的呼吸努力通常随着发生短暂的微觉醒而终止。发生微觉醒时由于消除了睡眠的影响，通常可使上气道的阻力突然降低，呼吸的中枢驱动增强，从而产生一过性的呼吸增强或过度通气。在NREM睡眠期，如果只是由单纯的声音刺激而引起的仅有短暂脑电图变化的微觉醒现象对呼吸几乎没有什么影响。然而，如果发生呼吸暂停时予以某种单纯的声音刺激，却可引起明显而比较进行性的短暂呼吸增强现象。短暂的微觉醒无论发生在低通气或呼吸暂停事件的末期或结束后的即刻，对于启动呼吸加强均十分重要。

（三）后刺激（短期电位）的稳定效应

对几乎所有类型的急性兴奋性感觉传入冲动，如果它们传至延髓呼吸模式发生中枢的冲动一旦中止，会紧接着产生一种由中枢介导的持续兴奋性记忆效应。在血PaCO2相等但有低氧血症的人体中也发现，在NREM睡眠中如果将低氧的刺激中止，短期电位机制就会接着被启动。正常人睡眠中由化学感受器所驱动的过度通气期间或其中止后的即刻，上气道的阻力是降低的，这提示传出到上气道肌肉的时相性和张力性冲动可能参与了短期电位机制中的整合部分。在这种强烈的中枢介导的短期电位影响下，呼吸运动传出冲动不易发生，即不容易产生呼吸暂停或低通气或上气道阻力增加。这种重要的保护机制的确可以解释为大多数健康人睡眠期中尽管存在着可能发生通气不稳定的诸多因素，如在气道的机械上或在意识状态上的变化伴有功能残气量降低和PaCO2升高等。另一方面在实验中也发现如诱导人或犬于睡眠中发生气道阻塞，可导致通气增强和继发的中枢性呼吸暂停和低通气。由低氧或机械通气引起的短期过度通气也常可接着发生一过性的呼气延长或潮气量减少，实际上在睡眠期间也常见在发生短暂的过度通气后会自发地产生通气减弱，这些现象均意味着还存在着一种敏感的抑制性机制，与短期电位的持续兴奋性作用相拮抗。

（四）碳酸血症的抑制作用

通气过强所致的高碳酸血症可显著抑制睡眠期呼吸运动传出冲动，辅助控制模式的机械通气已用于研究高碳酸血症对睡眠中人体的影响，结果发现随着潮气量的增长和呼气末PaCO2的逐渐降低，呼吸运动传出冲动于第2和第3个呼吸周期后即减弱，于第6个呼吸周期（或机械通气30s时）起呼气时间延长；呼吸暂停和呼吸波形的不稳定在造成高碳酸血症的辅助控制机械通气40s后即发生。在高碳酸血症的通气抑制效应过程中，相关的化学感受器似乎也起到决定性的作用，对延髓表面pH的观察显示，可能不是延髓化学感受器，而是颈动脉体化学感受器感受大多数的高碳酸血症。高碳酸血症作用于颈动脉体化学感受器，是否引起呼吸暂停和低通气与高碳酸血症的时间长度关系较密切。大量证据表明在NREM期低碳酸血症对通气的抑制作用是明显的。也许高碳酸血症就是现实生活中呼吸暂停和低通气的主要原因，不论这些呼吸暂停或低通气是单独发生还是周期性的。

（五）肺机械受体抑制的影响

在一过性过度通气中因肺牵张而产生的抑制性影响也可具有持续的或类同记忆样的影响，在过度通气或刺激中止时仍引起呼吸暂停和低通气。有动物实验显示在NREM睡眠期气道阻塞缓解之后潮气量可一度增加，接着是否发生中枢性呼吸暂停与之前潮气量增加的幅度大小相关性更为密切，而与PaCO2降低之间的相关性要弱些。在迷走神经阻滞的狗中，随气道阻塞去除而发生反应性过度通气后仍可产生明显的中枢性呼吸暂停，但其发生的时限缩短。另外，也发现切除麻醉中狗的迷走神经对低氧诱导的周期性呼吸没有什么影响。

尽管如此，高碳酸血症仍被明确地认为是中枢性睡眠呼吸暂停和低通气的主要原因。由于潮气量增加所致的神经机械抑制在降低呼吸的动度上可能起重要的作用，肺扩张自身或一过性的PaCO2降低也许是其的机制。

（六）上气道机械受体的反射和中枢性呼吸暂停

咽部和喉部的气道含有在调节呼吸的动度、时间以及气道张力、顺应性和内径方面起重要作用的受体。在正常人中，经口对完整的上气道造成负压时，可引起颏舌肌肌电活动的兴奋，这种激活作用在NERM睡眠期是明显减弱的。目前已明确能引发中枢性呼吸暂停的负压阈值为－5～－8cmH2O，该值正巧等同于咽气道的闭合压，而且随着负压的进一步增长，引起气道越来越变形时，呼吸暂停时间也延长了。气道闭合和变形对中枢性呼吸暂停的影响并不会由于局部麻醉完全阻断咽气道反射而改变。将低压、高频压力震荡作用于上气道的呼气相时，可类同于人类打鼾，引发出双相反射，即颏舌肌肌电兴奋和呼气时间延长，但作用于吸气相时，颏舌肌肌电兴奋程度降低。与负压方波和负压脉冲波作用不同，高频震荡只需要较小的、尚未导致气道闭合的负压，就可以引起上述的双相反射，该反射可被气道黏膜的局部麻醉所阻断，这种双相反射对于鼾症者在出现明显胸腔负压时防止上气道完全闭合是十分重要的。

（七）压力感受器的刺激

压力感受器受刺激伴有血压增高时常出现多种效应，包括呼吸抑制和上气道肌张力明显降低，甚至可有微觉醒。所有这些均可产生类似高碳酸血症和肺牵张的效应，使睡眠呼吸紊乱事件不断发生。该学说通过对睡眠犬游离的颈动脉窦区域进行体外灌注和收缩管腔的实验而得到了验证。突然增加颈动脉窦的压力，可发现潮气量立刻降低，其降低程度与颈动脉窦区压力增加程度成比例。然而，当压力增加值超过25mmHg后，潮气量却不再继续降低。对入睡中人体注射去氧肾上腺素后引起一过性收缩压增高时也出现类似的效应，即发生一过性低通气而气道阻力没什么变化，即使在气道阻力高的鼾症者也是如此。但预计血压的短阵增高对发生的长期呼吸不稳定并不是一个重要的因素。而且这种血压增高的抑制效应实际上可防止过度通气的发生，有助于稳定呼吸模式。另一方面，近来对鼠及人的观察发现收缩压的慢性增高可以以正反馈的方式促进睡眠呼吸紊乱的发生。人体研究显示对睡眠呼吸暂停患者使用抗高血压治疗也可减轻他们睡眠呼吸紊乱的严重程度。

（八）与呼吸调控系统惰性有关的呼吸暂停延长

当发生与PaCO2相关的中枢性呼吸暂停时，通常在PaCO2的回升超过了呼吸暂停的阈值时，呼吸暂停仍未消失。为什么会有这种呼吸暂停延长现象呢？这种延缓也许仅仅是在一过性过度通气后脑脊液PaCO2回升较慢造成低碳酸脑脊液对延髓化学感受器的较长时间抑制，尽管血PaCO2已较早地恢复到呼吸暂停的阈值之上。此外，肯定还存在造成较长时间呼吸暂停的其他非化学因素，因为呼吸暂停在不存在高碳酸血症时仍可能发生。如在NREM睡眠期长时间使用机械通气时，尽管血PaCO2仍在正常范围，停机械通气时仍有20s±2s的时间不发生呼吸动作。

发生持续性的吸气抑制说明呼吸调控可能存在着惰性现象，也就是说，无论呼吸暂停的原因是什么，呼吸中枢的呼吸节律发生器一旦关闭，则再次启动会有难度。这种对吸气驱动产生持续性抑制的原因目前尚不清楚。

三、睡眠诱导的呼吸不稳定类型

常见的呼吸不稳定类型包括睡眠诱导的周期性呼吸，与慢性心力衰竭相关的潮式呼吸、低氧状态下睡眠的通气不稳定和联系中枢性和阻塞性呼吸暂停的睡眠呼吸紊乱。以下特别介绍联系中枢性和阻塞性呼吸暂停的睡眠呼吸紊乱。

已有不少研究证明在中枢性和阻塞性呼吸暂停之间以及中枢性和上气道高阻力低通气之间存在着明显的相关关系，包括以下的现象：

1．呼吸暂停通常为混合性的。

2．在呼吸运动传出冲动减少时仍可产生明显的上气道阻力增加，甚至完全陷闭。

3．经鼻持续气道正压（nCPAP）治疗能减少原发性中枢性睡眠呼吸暂停综合征患者的中枢性呼吸暂停事件，并能使混合性呼吸暂停的中枢性部分得到去除。

4．在一些阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的患者中，nCPAP治疗能使阻塞性睡眠呼吸暂停减轻，但中枢性呼吸暂停的周期性呼吸模式仍然持续存在。

睡眠状态的变化和化学感受器接受刺激的变化均可作用于上气道和胸部产生呼吸运动的肌肉，促进发生的中枢性睡眠呼吸暂停向阻塞性睡眠呼吸暂停转化。使用支气管镜显像技术，发现在NREM睡眠期无论是自然发生的还是机械通气过度诱发的中枢性呼吸暂停中，腭咽部均有气道变窄或闭合现象，该现象常在中枢性呼吸暂停的早期、呼吸努力出现之前发生。由于中枢性呼吸暂停时并无胸腔负压，此时发生的上气道闭合可能是由于咽部张力性收缩肌肉的活动所引起，这正如在中枢性呼吸暂停起始时胸部呼气肌和咽内收肌群被张力性激活那样。

促使阻塞性或上气道高阻力性呼吸暂停转为中枢性呼吸暂停有两种方式。首先，在NREM睡眠期，气道阻力增高或阻塞可引起低通气和窒息以及吸气努力进行性加强。因此在这些高气道阻力事件中止时，呼吸运动传出冲动增强，尤其是伴有短暂微觉醒时，可出现过度通气。但当微觉醒结束回到NREM睡眠时，只要过度通气造成的低碳酸血症达到或接近呼吸暂停的阈值时，中枢性呼吸暂停或低通气即可产生。其次，在气道阻塞（或狭窄）与中枢性呼吸暂停（或呼吸周期延时）之间还存在着更加直接的联系，该联系可通过气道阻塞或扭曲的反射性抑制效应而反映出来。在犬睡眠实验中已发现这种联系，即由上气道负压诱导出的上气道阻塞可继发出进行性的中枢性呼吸暂停，而且如果整个呼吸周期中上气道均为负压的话，则吸气和呼气时间均会明显延长。此外，高频压力震荡（如打鼾的刺激）也对睡眠中的呼吸时间有明显的影响。以上资料均说明上气道的受体反射在调控呼吸时间上具有重要的作用。

如果在对上气道肌群和胸壁呼吸肌两者的调控之间存在着以上的联系，可以预料以nCPAP改善气道的塌陷性时，也能通过以下途径减少中枢性呼吸暂停：①防止了气道阻塞后的通气过度；②防止了因上气道闭合或扭曲而造成吸气努力被抑制。反过来说，对上气道高阻力和明显的混合性呼吸暂停患者，增强他们的呼吸驱动具有明显的益处，尤其在防止出现长久的呼吸模式不稳定上更是如此。