与心血管疾病的相关性

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）与多种心血管疾病密切相关，可通过多种机制使心血管疾病的发病率和死亡率明显增高。因此，充分认识OSAHS与心血管疾病的关系，具有十分重要的临床意义。

一、OSAHS与高血压

OSAHS与高血压有很强的相关性，30%～50%的OSAHS患者有高血压，至少30%的高血压患者合并OSAHS。OSAHS是独立于年龄、体重、肥胖、吸烟、饮食、遗传学等原因的高血压发病因素之一，是高血压发生发展的重要危险因素。

正常人或无OSAHS的高血压患者，夜间睡眠时血压较醒觉时缓慢下降5%～20%，清醒时又恢复至白昼水平。OSAHS患者不仅易于患高血压，而且其昼夜血压变化曲线也往往发生改变，呈“非勺形”。夜间血压升高反应往往与OSAHS的严重程度正相关，夜间舒张压增高是OSAHS高血压的特点之一，如果夜间血压比白天高0．32倍，预测OSAHS的特异性为100%，敏感性为87%。

OSAHS引起持续性高血压的原因尚未完全阐明，一般认为与下列因素有关：

1．反复低氧血症和高碳酸血症激活中枢和外周化学感受器，易引起自主神经功能紊乱，导致交感神经兴奋性增高，刺激内分泌器官释放儿茶酚胺，从而增加心排血量和外周阻力，使得血压增高。OSAHS的长期持续存在，可使机体对缺氧产生适应性防御反应，使外周和中枢的神经内分泌系统调节机制重新设定，如化学感受器和压力感受器敏感性发生改变、某些循环和局部血管活性激素的活性变化或血管重塑等。

2．心血管系统（包括体液平衡）对呼吸暂停时胸膜腔内压显著波动产生了适应性调节。

3．由于睡眠结构的破坏导致的非特异性紧张作用。

4．近期研究还发现，OSAHS患者体内存在血浆内皮素异常增高和脂联素的异常降低，均为高血压的独立危险因素。

5．容量负荷增加。已发现OSAHS合并高血压的患者血中血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平增高，且血管紧张素Ⅱ的水平与白天高血压的程度呈正相关。

6．近年，胰岛素抵抗也被认为与OSAHS患者的高血压发生机制有关。Ip等研究显示OSAHS是发生胰岛素抵抗的独立危险因素，临床中大量的典型OSAHS患者的确存在肥胖和胰岛素抵抗，相关性研究也表明胰岛素抵抗是导致高血压的重要危险因素。

7．加速动脉粥样硬化的发展。已发现OSAHS患者血液中某些炎性因子和黏附分子浓度增高，如C－反应蛋白、细胞内黏附因子Ⅰ、血管细胞黏附因子Ⅰ、E选择素、白介素－8和单核细胞趋化蛋白I等，它们均可参与动脉粥样硬化的形成和发展。

OSAHS患者一旦发生高血压，则可造成对靶器官如心、脑、肾的损害，可进一步产生心房纤颤、心绞痛、心肌梗死、冠状血管重建、心力衰竭、蛋白尿、肾功能不全、脑卒中等。因此对OSAHS合并的高血压应积极的治疗。除服用降压药以外，对OSAHS患者给予经鼻气道持续正压通气（nCPAP）治疗，也可有效降低患者的血压，而且可使其昼夜血压变化曲线由“非勺形”变为“勺形”。部分临床观察还发现减肥和口腔矫正器也有利于OSAHS合并高血压的治疗。

二、OSAHS与冠心病

近来的国内外研究发现，OSAHS也是冠心病发生发展的一个独立危险因素。Kocher等的研究发现，OSAHS患者中约50%有冠状动脉病变，并通过冠状动脉造影而证实，在呼吸暂停缺氧时，易发生心肌缺血或梗死。Franklin等发现许多夜间心绞痛的患者均有明显的呼吸暂停现象，呼吸暂停事件通常在心电图ST段降低前90s左右发生，这种心肌缺血现象更易于在快动眼睡眠期发生。而经过CPAP治疗夜间心绞痛和ST段降低均得到明显的改善。Hung J等曾研究101例急性心肌梗死患者，发现睡眠呼吸暂停指数＞5的中年人占36%，年龄超过63岁的老年人则只有4%，对照组为3．8%。睡眠呼吸暂停指数＞10的冠心病患者中，年轻者较年长者男性要高出10倍，比女性要高出3倍。不少研究显示OSAHS是心肌梗死的独立预测因子，同时也提示心肌梗死是加重睡眠呼吸紊乱的危险因素。重度OSAHS患者夜间常有心肌缺血改变，他们在夜间的心电图ST段变化与氧饱和度以及与OSAHS的严重程度是相关的，其ST段发生心肌缺血性改变的机制可能与心肌的需氧量有关，尤其在紧随呼吸暂停事件时，此时血压增高、心率增快，而血氧饱和度却较低，但是否发生夜间心肌缺血就一定是冠心病尚不能肯定。

目前一般认为OSAHS促发冠心病可能与以下因素有关：

1．反复缺氧使冠脉内皮受损，脂肪易于沉积在内膜上，促进冠状动脉粥样硬化。

2．反复缺氧促使骨髓红细胞生成增多，血液黏滞度增加，血流缓慢，血小板易在受损内膜表面聚集形成血栓而引起冠状动脉狭窄和闭塞。

3．OSAHS患者多伴有肥胖、胰岛素抵抗、高血压和血管内皮损伤等，这些均为冠心病的易患因素。OSAHS合并冠心病者易发生夜间心绞痛、心肌梗死、心律失常和猝死等。

4．反复缺氧使血管内皮功能障碍，内皮素和一氧化碳分泌失调，内皮素与一氧化碳的比值异常增高，易致冠状动脉痉挛等。

5．上气道阻塞和微觉醒协同作用，可引起冠状动脉痉挛和阻力增加。

6．氧化应激和炎性反应。近年研究显示氧化应激和炎性反应在多种心血管病变如动脉粥样硬化、冠心病的发病机制中具有重要的作用。

对这类患者的处理应有别于一般冠心病患者，即除了常规的吸氧、镇痛、抗凝、溶栓、扩冠等治疗外，也要注意给予正压通气等相应的治疗措施。近年来一些研究已表明，经CPAP治疗后OSAHS患者不仅症状好转，血液流变学及血管内皮功能均得到改善，心肌缺血指标也相应恢复。OSAHS患者由于频繁微觉醒所致的睡眠剥夺和睡眠期短也可能是促发氧化应激和炎症反应以及胰岛素抵抗的原因之一，这已在动物实验中得到证实。近已有学者建议对OSAHS患者试用抗氧化制剂以防治冠心病等心脑血管并发症。

三、OSAHS与心律失常

OSAHS患者心律失常多发生在睡眠时，约80%以上的OSAHS患者在呼吸暂停期间有明显的窦性心动过缓，10%以上的患者有二度房室传导阻滞，57%～75%的患者发生室性异位搏动，频繁的室性异位搏动发生率约为3%，当呼吸暂停结束即刻，心率和收缩压升高时，常常发生室性异位搏动。严重心律失常可导致猝死，同时在夜间心律失常患者中也常发现存在呼吸暂停。

OSAHS患者发生心律失常的机制尚不十分清楚。有研究认为，在阻塞性睡眠呼吸暂停事件中吸气相肺不能得到充气扩张的情况下，缺氧所致的外周化学感受器可激活促发潜水反射，包括交感神经性的外周血管收缩和迷走神经介导的心动过缓，而呼吸暂停事件中止时又可诱导出与肺复张时迷走效应相关的心动过速。因此，在OSAHS患者睡眠期可见心动过缓和心动过速经常交替出现，这种周期性变异主要是自主神经系统介导的，在心脏自主神经缺乏的病人，如心脏移植后的OSAHS患者，该变异显著减弱或消失。呼吸暂停的迷走神经张力增高也可抑制心脏传导系统，患者可表现为二度房室传导阻滞。Guilleminault等观察了400例OSAHS患者，发现他们中约50%有心律失常，包括非特异性心动过速、窦性静止、传导阻滞和室性期前收缩。但在气管切开后的OSAHS患者中除室性期前收缩外，其余心律失常均消失。推测可能与患者的化学感受器对低氧刺激的敏感度存在着差异或者与牵张反射受损有关。也有研究认为，OSAHS患者睡眠期的自主神经紊乱常导致有较大的心率变异性，呼吸暂停时出现的缓慢及阻滞性心律失常可能与迷走神经兴奋性增加有关。室性异位搏动可能与低氧血症有关，呼吸暂停时动脉血氧含量与心肌氧的需求之间出现不匹配而发生的暂时性心肌缺血，易使心肌受损。

临床观察也发现经过nCPAP治疗，其中心律失常可部分甚至完全消失。提示nCPAP可治疗OSAHS所致的心律失常。最近Garriague等报道在对一些窦性心动过缓的OSAHS患者安装了永久性心房同步心室起搏器之后，发现患者在睡眠时间并未减少的情况下，呼吸暂停事件却意外地明显减少了，其机制尚不清楚。

四、OSAHS与充血性心力衰竭

无论是收缩期或舒张期的心功能障碍，大约有50%的充血性心力衰竭患者均伴有睡眠呼吸障碍。

（一）充血性心力衰竭与阻塞性睡眠呼吸暂停

流行病学调查资料已提示阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与充血性心力衰竭（CHF）是相关联的。约55%的心室舒张期功能障碍的患者有阻塞性睡眠呼吸障碍。美国的睡眠心脏健康专题研究已发现OSA与CHF存在显著的相关性。认为OSA与CHF相关联的机制有睡眠期发生的低氧血症、微觉醒和交感神经张力增高有关的心动过速以及胸内负压的变化，这些病理改变增加左心室的跨壁压。用CPAP治疗OSA已显示可以增进左心室的收缩功能。

（二）CHF与中枢性睡眠呼吸暂停

潮式呼吸（CSR）的特点为中枢性呼吸暂停伴周期性的过度通气，其病因可见于CHF等。与不合并中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）的患者相比，CHF合并CSA的患者从正常呼吸到呼吸暂停过程中PaCO2的波动范围较窄。因此，在CHF合并CSA的患者中PaCO2只要有较小的波动即可诱发CSA，而对没有自主性CSA的CHF患者，要诱发CSA必须有较大幅度的PaCO2波动才行。

对PaCO2波动的通气反应为何会更加敏感，其机制尚不太清楚。然而，在CHF和高原低氧血症中发现的血去甲肾上腺素和颈动脉体的一氧化碳丧失现象推测与此有关。成人发生非高碳酸血症的CSA在CHF患者中最为常见。

约30%的心脏收缩功能障碍CHF患者可发生CSA－CSR，他们的主诉可有端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、失眠、疲劳感，通常无睡眠打鼾。CSA患者的突然惊醒、心脏特异性去甲肾上腺素和夜间尿去甲肾上腺素浓度均高于OSA患者。低氧血症、微觉醒和CHF的严重程度与尿去甲肾上腺素浓度呈明显正相关。因此CHF患者被诊断有CSA则意味着死亡的危险性明显提高。

多导睡眠图能够显示出在NREM的Ⅰ期、Ⅱ期有逐渐增强后又逐渐减弱的呼吸波型，在通气的高峰期伴有微觉醒，随后有中枢性的呼吸暂停。在REM和慢波睡眠期CSR罕见。CSA的周期可在一次微觉醒和迅速增强的呼吸后被触发。CHF患者CSR发作的每一次呼吸加呼吸暂停周期的时间为45～90s，每一周期呼吸时间∶呼吸暂停时间比值＞1．0。CSR的周期长度与左心室射血分数呈负相关。通过监测肺毛细血管楔压发现CSA与CHF二者的严重程度是密切相关的，CHF患者发生CSA－CSR是心功能变差的征兆。

（三）CHF患者的CSA治疗

对CSA的初始治疗应旨在通过药物改善CHF，如使用利尿药、地高辛和血管扩张药，药物治疗如能提高心功能，也能改善CSA的严重程度。虽然尚无正式的药物干预随机对照试验，但乙酰唑胺已显示了其效果。但通过纠正CHF或心脏移植后仅有70%的患者CSA消失了，30%的患者仍持续存在CSA，但CSR的周期长度缩短，呼吸与呼吸暂停时间比值＜0．1。

CHF患者CSA的二线治疗为连续气道正压通气（CPAP）。CPAP的奏效机制与一线使用药物成功治疗急性心源性肺水肿的原理相似。CPAP可以发挥以下的功效：①稳定上气道；②增加呼气末肺容积和肺泡压；③辅助吸气肌；④降低左心室的压力梯度、内径和二尖瓣反流分数。以上功效可促使心功能改善，消除血液循环的延缓、低氧血症、增高的去甲肾上腺素和相关的心律失常。近年已生产出一种替代常规CPAP的调控呼吸机——Autoset CS型呼吸机，它可以在中枢性呼吸暂停时发放伴有通气辅助功能的最大CPAP，在高通气过程中自动取消通气支持和降低CPAP。AutosetCS型呼吸机在改善睡眠（增加慢波睡眠和REM睡眠，减少微觉醒）上显然比常规CPAP、双水平正压呼吸机（BiPAP）或吸氧要更加有效。供氧是CHF合并CSA的三线治疗。达到FiO20．5的供氧，可减轻CSA，但对于心排血量减少所致的CHF和供氧后CSA反而加重的患者要慎用。

五、OSAHS与心血管病预后

流行病学调查表明：OSAHS不仅与心血管病病死率有关，而且，可有效地治疗OSAHS，延长患者生命，提高患者的生活质量。有人认为心率的变异性（HRV）可作为预测心脏性猝死和心律失常事件价值的指标，而呼吸暂停是HRV的主要决定因素之一。SAHS患者因长时间的呼吸暂停可导致心脏突发事件的发生，其表现形式可以是①心律失常型：缺氧使心肌受损致心肌异位兴奋点降低，常是引起患者猝死的主要原因；②急性心力衰竭型：严重缺氧使心肌顺应性、心排血量下降，心肌收缩力减低，促发急性心力衰竭而死亡；③心肌梗死型：在冠状动脉病变基础上发生，常不能及时发现和诊治而猝死。

总之，OSAHS与心血管疾病关系密切，正确认识二者的关系，并予以适当处理是十分必要的。对OSAHS患者进行有效的治疗可改善其预后、逆转和消除对心血管系统的损害，从而改善患者的生活质量和预后，延长寿命。

（张希龙　王　韬）