神经内分泌改变

目前已明确睡眠呼吸暂停综合征是一种独特的伴有睡眠片断化和反复低氧呼吸暂停的疾病，同时也是一种对内分泌活动有很大影响的疾病。首先，甲状腺功能减退和多囊卵巢综合征等内分泌器官疾病和OSAHS有关。其次，许多OSA患者有中心性肥胖和代谢综合征的危险因素。许多研究也已证明OSAHS患者中高胰岛素血症、非胰岛素依赖型糖尿病、高脂血症和高血压患病率增高。

睡眠呼吸暂停和内分泌节律通过许多机制相互作用。第一，反复的呼吸暂停引起睡眠片断化和睡眠进程及周期的破坏。第二，低氧对神经递质有直接的中枢影响，而神经递质会影响下丘脑垂体后叶素的产生。第三，从睡眠中突然觉醒可能产生一例中枢性的“应激”反应，引起激素的改变。第四，日间睡眠可能和日间激素节律相互作用。以上因素可能相互作用，导致睡眠和内分泌节律中枢控制的改变。

一、生长激素和呼吸睡眠暂停

（一）睡眠呼吸暂停时的生长激素变化

对225男性进行横面研究发现，睡眠呼吸暂停的男性IGF－1水平降低，并与呼吸暂停的严重性相关（睡眠期间的最低氧饱和度）。IGF－1降低也与衰老和共存的肥胖相关，但是独立于睡眠呼吸暂停。经过3个月经鼻CPAP治疗后，患者体重没有改变，但IGF－1降低逆转，进一步证实了睡眠呼吸暂停的作用。因为循环IGF－1合成依赖生长激素（GH）分泌，所以低水平的IGF－1反应了GH分泌的减少。

睡眠呼吸暂停时GH分泌减少有很多的原因。睡眠片断化，以及睡眠呼吸暂停时慢波睡眠（SWS）显著减少或缺失，都可能引起睡眠产生的GH分泌的减少，在严重睡眠呼吸暂停时甚至没有GH的分泌。然而，并存的中心性肥胖也可解释睡眠呼吸暂停时GH的分泌减少。证实睡眠呼吸暂停导致GH分泌减少的最好方法是在没有其他干扰的情况下测量睡眠呼吸暂停去除前后的GH水平。早期的研究推测：CPAP和气管造口术都引起GH水平的上升。CPAP治疗前后睡眠期间的GH测量研究证实：与睡眠相关的GH分泌的增长只与睡眠呼吸异常的改善相关。

最近研究提示CPAP治疗可使慢波睡眠（SWS）期不中断，因而利于GH脉冲式分泌。呼吸暂停引起的觉醒导致的SWS中断，可能减少SWS相关GH脉冲的频率和强度。这假设在对健康志愿者的研究资料中得到证实，注射生长激素释放激素（GHRH）能引起夜间特别是SWS期GH分泌升高。相反，REM期对GHRH的反应与觉醒期时相似，GHRH注射引起的觉醒会打断了正常的GH反应，这反应随着睡眠恢复而恢复。GH脉冲分泌是GHRH和生长抑素在靶细胞水平相互作用的结果，睡眠呼吸暂停导致的反复觉醒可能会削弱内源性GHRH释放入神经垂体门脉循环引起的GH反应。有趣的是，有报道纤维肌痛的患者具有特征性的觉醒期脑电波（低alpha脑电波）的慢波睡眠片段和低水平的GH。

虽然Grunstein发现清醒时PaO2或PaCO2对内分泌功能没有独立作用，但间断缺氧可能直接影响下丘脑或其他内分泌节律的中枢调节。Cornil和他同事发现慢性肺疾病患者的急、慢性呼吸衰竭对GH分泌没有影响。尽管如此，间断的严重低氧可能对中枢的作用不同于轻度持续低氧。大多数睡眠呼吸暂停患者表现为白天嗜睡和日间活动减少，而锻炼能刺激GH分泌。睡眠呼吸暂停患者锻炼和活动减少可能导致GH日间脉冲分泌的减少和IGF－1的下降。经鼻CPAP治疗后恢复正常，IGF－1水平增高。然而，睡眠呼吸暂停引起的精确的神经递质改变及在GH调节中生长抑素与GHRH分泌的关系尚需阐明。当进行如GHRH激发试验这样的神经垂体GH储量试验时，睡眠呼吸暂停患者由于局部GH分泌的缺乏可能使下丘脑或神经垂体没有GH分泌。此外，睡眠呼吸暂停中睡眠片断化的潜在影响，更可能是发生在下丘脑而不是发生在神经垂体水平。

（二）睡眠呼吸暂停时GH水平下降可能引起的并发症

严重睡眠呼吸暂停综合征的成年患者中GH水平降低的影响完全是理论上的，因此，人重组GH被允许用于临床以详细研究成人GH的作用。在健康志愿者、健康老年人或成年发生GH缺乏的患者中使用重组GH的所有研究资料显示，在睡眠呼吸暂停中观察到的GH水平的减低可能会引起临床后遗症。

这些后遗症主要分为4个方面：生活质量、躯体结构、骨和无机物的代谢。虽然睡眠片段和相关的有争议的认知障碍是睡眠呼吸暂停患者生活质量低下的主要原因，但生长激素缺乏导致的心理健康状况的降低也可能是一种机制。GH影响中枢神经递质释放，因此也可能影响情绪和认知。GH缺乏的成人有肌肉萎缩和躯体脂肪的增加，特别是在躯体中心和内脏部分。负氮平衡的患者使用合成GH后，会增加肌肉团块和减少内脏脂肪组织。OSA患者是典型的中心性肥胖，睡眠呼吸暂停时的GH分泌减少可能导致持续的内脏肥胖。另外，大量研究已提示GH缺乏和衰老加速，导致动脉过早粥样硬化和心血管的发病率上升有关。

总之，虽然间断低氧血症的额外作用不能完全排除，但与睡眠呼吸暂停相关的GH水平减少可能是SWS较少的原因。生长激素水平随着经鼻CPAP治疗而升高，睡眠呼吸暂停患者GH水平上升和健康转归的关系需要进一步的研究。

（三）睡眠呼吸暂停和肢端肥大症

睡眠呼吸紊乱在肢端肥大症患者中很普遍。早期研究报道肢端肥大症患者中，睡眠呼吸暂停的患病率在20%～40%。近来更多的研究表明有更高的患病率。

首次报道肢端肥大症和睡眠呼吸暂停的相关性时推测舌体肥大是产生睡眠呼吸暂停的重要因素，它使喉咽部狭窄，并且在睡眠时向后塌陷。然而，呼吸暂停时内镜检查发现没有舌的向后运动，因此推测舌体肥大不是上呼吸道阻塞的主要因素。用鼻咽镜检查也没发现舌体后方的动态狭窄。

有报道在肢端肥大患者中，以中枢性睡眠呼吸暂停为主的患者比以阻塞性呼吸暂停为主的患者有明显低的觉醒动脉PaCO2，并且在中枢性组发现通气反应增加。中枢性呼吸暂停与很多疾病相关，包括紊乱的中枢性呼吸控制等多种机制可能。但肢端肥大症患者中枢性呼吸暂停的原因尚未明确，对肢端肥大症中睡眠呼吸暂停高患病率的研究，目前认为合并的睡眠呼吸暂停可能是死亡的原因。

二、性激素和睡眠呼吸暂停

流行病学研究表明OSA患者中以男性为主，绝经后的女性OSA发病率升高，因此推测性激素也是OSA发病机制之一。类似心血管疾病，有人提出“雌激素保护”或“雄激素损伤”的假说。

研究者很早就认识到睡眠呼吸暂停对睾丸功能的影响。Grunstein对225个男性进行横面研究，发现睡眠呼吸暂停的男性血浆游离和总的睾酮以及性激素结合蛋白（SHBG）水平均较低。激素水平和睡眠呼吸暂停的严重程度相关，睡眠呼吸暂停引起的激素水平的抑制程度独立于年龄、肥胖程度和清醒时的低氧血症及高碳酸血症。睾酮水平随着使用经鼻CPAP治疗睡眠呼吸暂停或成功的腭垂腭咽成形术后上升。近来通过分析夜间采集血样的黄体化激素和睾酮浓度得以证实。Meston研究发现49名有中度OSA的男性患者，经过1个月的亚治疗量的经鼻CPAP治疗后，睾酮和黄体化激素水平都显著下降。这些研究同时也证实OSA能引起垂体性腺轴的功能障碍，低氧和不依赖年龄增长或肥胖的紊乱呼吸可能是其中的原因。

研究提示，性激素在睡眠呼吸暂停时的异常（SHBG和游离及总的睾酮下降）和衰老（SHBG增加，游离和总睾酮下降）和肥胖（SHBG和总睾酮下降，游离睾酮正常）引起的改变不同。但是，无论血浆游离和总的睾酮水平的下降，基础血浆绒毛膜促性腺激素（LH，FSH）水平没有增长。这些发现提示下丘脑异常是睾酮水平下降的原因。但由于LH是呈间断分泌的，所以血浆LH水平没有改变并不表示睡眠呼吸暂停的男性患者LH分泌完全正常。但目前没有这方面的资料报道。

睾酮水平由于睡眠缺失和片断化而显著降低。此外，睡眠呼吸暂停中睡眠片断化可能导致睡眠产生的LH和睾酮的节律破坏。和GH不同的是睡眠呼吸暂停中的低氧血症可能也参与作用，多个慢性气流限制的研究均发现患者性激素水平低下，可能睡眠呼吸暂停中的性功能障碍受睡眠呼吸紊乱时性激素改变的调节。低水平的睾酮可能和低水平的IGF－1相互作用，从而减弱合成代谢。

关于女性睡眠呼吸暂停的性激素的研究资料比较少。流行病学资料显示，绝经前女性比围绝经期女性睡眠呼吸暂停发病率低，绝经后的女性中睡眠呼吸紊乱增加。由于绝经后雌激素和黄体酮水平显著降低，这些资料提示雌激素和（或）黄体酮在OSA发病中具有作用。既往研究证实在月经周期的黄体期、妊娠期、正常男性中和肺泡低通气的情况下黄体酮都促进通气。

绝经前的“保护”引发了用激素替代治疗（HRT）睡眠呼吸暂停女性患者的研究。有研究发现激素替代治疗能部分预防绝经后OSA发病率的上升。但总的来说，睡眠呼吸暂停患者HRT结果不甚满意。将来的研究要明确雌激素和黄体酮在OSA中的作用。其次，要探索是否HRT的治疗时间延长和剂量的增加能得到阳性结果。

三、甲状腺素和OSA

甲状腺功能减退和OSA在临床表现上有许多相似，如白天嗜睡、疲劳、肥胖、声音嘶哑等，因此有人提出两者可能存在一定的联系。

一些机制被提出解释睡眠呼吸暂停和甲状腺功能减退间的关联。物理性狭窄、上呼吸道肌肉功能下降和中枢驱动上呼吸道肌肉能力下降可能使上呼吸道开放减弱。甲状腺功能减退患者由于舌和咽组织类粘蛋白沉积，使气道狭窄，包括颏舌肌在内的肌肉体积增加进一步加重气道狭窄。此外，甲状腺功能减退性肌病会减弱上呼吸道肌肉功能。肌病是甲状腺功能减退众所周知的特征，存在于近1／3的患者中。Grunstein在3个患者中发现甲状腺功能减退肌病的证据：声门上阻力下降推测上呼吸道肌肉衰弱。这些患者在清醒时仰卧位声门上阻力比直立位有明显增加；有效的甲状腺素替代治疗后这种差别不再存在。通气驱动减弱在早期的甲状腺功能减退的研究中经常观察到，在肥胖的患者中更典型。

目前推测，甲状腺功能减退的多种机制共同导致睡眠呼吸暂停，大部分患者的上呼吸道开放是受影响的，有些患者存在上呼吸道肌肉的中枢驱动异常。甲状腺功能减退合并肥胖的患者发生睡眠呼吸暂停的危险更大，与正常体重患者相比，甲状腺素替代治疗后不能像后者一样迅速改善。

四、肾上腺功能和OSA

OSA中高血压的比例占50%～90%，而高血压人群中OSA发生率为20%～45%。广泛的流行病证据表明OSA和高血压的发生有独立的联系。神经内分泌功能的改变促进高血压进展，其中钠潴留和血浆容量增加被认为是关键的内分泌因素。反复的低氧引起的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）的持续活性致使血浆肾素和血压的升高。肥胖、OSA、RAAS不同部分的活性和血压间的关系复杂，可能包含反复呼吸暂停诱导的肾上腺交感神经刺激和过多脂肪直接和间接导致的肾上腺兴奋的共同作用。

有研究发现，伴有OSA和高血压的患者血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮比健康的正常血压对照者高。经过至少12个月的CPAP治疗后血压稍有降低，但RAAS激素没有显著改变。由此分析，血压的变化与血管紧张素Ⅱ和肾素的改变显著相关。除了交感神经对肾脏的作用外，交感神经介导的全身血管收缩也促进高血压。CPAP治疗是通过降低交感神经活性和促进内脏脂肪向皮下的重新分布来降压的。

近来有人提出肥胖相关交感神经活性可能是肾脏选择的结果，更可能和腹部的内脏脂肪量相关。而近期研究证明，经CPAP治疗后体重没有改变而内脏脂肪减少。下一步研究主要是确定OSA是否另外激活，还是协同促进肥胖相关高血压的进展。

已有很多研究评估OSA时ANP状况，概括的结果是夜间ANP升高，在CPAP治疗后正常。有趣的是，ANP能抑制醛固酮分泌，而且在肥胖患者中ANP水平降低。

五、其他激素和睡眠呼吸暂停

Rapaport等在试验中发现睡眠呼吸暂停患者经CPAP治疗后的第一夜夜间促肾上腺皮质激素（ACTH）水平比未治疗时降低。他们认为下降原因是睡眠呼吸暂停的“应激”效果。相反，长期使用CPAP的患者停用CPAP后，血浆氢化可的松、ACTH或儿茶酚胺水平没有变化。此外，清晨氢化可的松水平不受睡眠呼吸暂停的影响。Cushing’s患者继发性的皮质类固醇过量，他们有特征性的中心性肥胖、高血压、抑郁症。有一项研究报道这类疾病的1／3患者出现睡眠呼吸暂停。

资料显示睡眠呼吸暂停患者下丘脑的5－羟色胺感应器可能有改变。Hudgel和同事观察到，在睡眠呼吸暂停患者中氢化可的松对5－羟色胺的前体（L－5－HTP）的反应升高，这不能用体重变化解释。另外研究显示5－羟色胺刺激的氢化可的松的确能提高经鼻CPAP治疗的逆转。因此研究者推测睡眠呼吸暂停患者氢化可的松反应的增强可能是睡眠呼吸暂停诱发的5－羟色胺“缺失”引起下丘脑突触后5－羟色胺受体敏感性提高所致。有趣的是中心性肥胖与5－羟色胺缺失呈平行改变。Bjorntorp描述一系列中心性肥胖相关的疾病包括：下丘脑－垂体－靶器官轴的异常（生长激素和睾酮下降、氢化可的松升高）、社会心理性疾病引起的对应激的反应“缺失”和低5－羟色胺引起的嗜糖增加。总之，内分泌功能和OSA之间有复杂的相互关系，许多不明之处尚需进一步研究。

（芮力君　张希龙）