药物治疗的探讨

对OSAHS药物治疗研究早期选择的是具有刺激呼吸特性的或有抑制REM睡眠的、或那些偶尔发现能改善发作性睡眠疾病患者轻度OSAHS的作用的药物。后来的研究又显示这些药物对OSAHS并无实质性的改善作用。现将对各药物的研究结果小结如下。

一、呼吸刺激药

1．乙酰唑胺　作为一种碳酸酐酶抑制药，可诱导出代谢性酸中毒而刺激呼吸。该药治疗高原诱导的睡眠呼吸障碍有效，也能改善潮式呼吸和其他类型的中枢性呼吸暂停。对阻塞性睡眠呼吸暂停患者的随机双盲研究提示乙酰唑胺可明显降低AHI，但监测最低血氧饱和度（SaO2）以及对≥4%的氧减饱和度的次数，提示患者的氧合状态并无变化，且从症状上看，这些患者并没有感觉到睡眠质量和白日嗜睡有所改善。长期使用乙酰唑胺的耐受性差，且对OSAHS的疗效甚微。

2．甲羟孕酮　作为一种呼吸刺激药，已发现其能降低成年人的动脉血PaCO2。绝经期前妇女由于体内雌激素的水平较高，OSAHS较为少见。因而认为雌激素对防止和减轻OSAHS可能具有保护性作用。曾有数个临床研究探讨了甲羟孕酮对OSAHS的效果，疗效仍然甚微。甲羟孕酮也被用于评价其对饮酒所致OSAHS加重的预防作用。虽然使用甲羟孕酮后AHI并无显著变化，但最低血氧饱和度在服用甲羟孕酮20mg，每日3次后却有所提高。另一研究显示甲羟孕酮可使OSAHS患者中原本不高的PaCO2有所降低，但对OSAHS并无影响。临床观察发现，与绝经期后妇女相比，OSAHS的发病率在绝经期前妇女或在男性中均较低，故有将甲羟孕酮用于治疗绝经期后的OSAHS女患者，但未见疗效。

3．氨茶碱　是一种腺苷拮抗药，具有刺激呼吸的作用。已有报道提示氨茶碱可减少中枢性呼吸暂停。一个对10例OSAHS患者进行的随机双盲交叉试验显示，氨茶碱对OSAHS事件的发生频率并无影响，可睡眠效率却明显降低了，NREM期的浅睡眠的比例增加了。由于氨茶碱的治疗窗窄，副作用较明显，可使睡眠时间减少但并不能实质性地降低AHI，因此不被推荐为OSAHS的治疗药物。

4．尼古丁（烟碱）　通过激活整个神经系统的尼古丁乙酰胆碱受体，可起到中枢和外周神经的刺激剂作用。动物实验报道，尼古丁可增加传至颏舌肌的神经驱动并降低上气道的阻力，故尼古丁已用于评价其对OSAHS的疗效，结果发现在睡眠的最初2h呼吸暂停降低了。由于实验中未检测低通气指标，尚不清究竟是OSAHS完全缓解了还是呼吸暂停转变为低通气的缘故。毒蕈碱样乙酰胆碱受体也可能通过作用于上气道运动神经元或呼吸中枢神经元而影响对呼吸的驱动。因此要探讨OSAHS的药物治疗途径，充分认识尼古丁和毒蕈碱样受体亚型在对气道运动神经元的活性及其第二信使系统调节中的作用是十分重要的。

总体看来，呼吸刺激药虽然对减少中枢性呼吸暂停有效，但对缓解OSAHS无明显疗效。呼吸刺激药可能增加对膈肌的呼吸驱动要强于对上气道扩张肌肉的驱动。由于在OSAHS患者中，对膈肌兴奋性的刺激实际上可能造成上气道管腔内负压更加明显，而诱发睡眠期上气道塌陷，从而抵消了其增加对上气道扩张肌的驱动而带来的益处。

二、促进Ⅲ／Ⅳ期睡眠或慢波睡眠的药物

OSAHS事件在慢波（Ⅲ／Ⅳ期）睡眠中较在浅NREM睡眠期或REM睡眠期中少见。因此又一类促进慢波睡眠的药物也被用于检验其对OSAHS的疗效。其中之一是沙贝鲁唑（sabeluzole），为谷氨酸酯拮抗药。该药对13例OSAHS患者的随机双盲研究显示对OSAHS并无总体的疗效。然而，值得注意的是，由于发现个体的改善与药物的浓度有关，因此通过进一步增加用药量和样本数，该药可能对OSAHS有效。

1．γ－羟丁酸 可加深睡眠，增加Ⅲ／Ⅳ期NREM睡眠的比例。曾观察该药对8例OSAHS患者的影响，结果发现该药虽然使睡眠加深，睡眠总时间的Ⅲ／Ⅳ期睡眠百分比从12%上升至30%，但呼吸暂停指数并未改变。

2．唑吡坦（zolpidem） 是一种非苯二氮类催眠药，但却像γ－羟丁酸那样可加深睡眠，增加Ⅲ／Ⅳ期NREM睡眠。该药对12例OSAHS患者的疗效观察显示，无论Ⅲ／Ⅳ期睡眠比例还是AHI均无明显变化，但最低SaO2却显著降低了（P＜0．01）。因此，认为肌松催眠药不能推荐为OSAHS的临床用药。

三、中枢神经系统刺激药

虽然从理论上讲该类药会干扰睡眠，但已确有好几种该类药用来检验对OSAHS的效果。其中一项研究结果提示，纳洛酮（一种阿片受体的拮抗药）也许对OSAHS有益。该研究比较了10例肥胖OSAHS患者中持续输注纳洛酮与输注生理盐水的区别。结果提示纳洛酮可减少血氧饱和度降低的次数约20%，并可减轻血氧饱和度降低的程度。由于其中的大多数患者未做多导睡眠监测、AHI及未测定睡眠分期，所以对以上发现的解释不明确。但在做过多导睡眠监测的几例中发现他们的REM睡眠被抑制了80%。另一项研究显示在中、重度OSAHS患者中纳洛酮不能使AHI得到改善。

莫达非尼（modafinil）是一种中枢神经系统的刺激药，已发现该药似乎可以减轻白日嗜睡症状，但对睡眠期的AHI和氧饱和度降低事件并无影响。以后的研究也认为该药能使OSAHS患者的白日嗜睡症状有所改善，但对OSAHS本身并无效果，因此，莫达非尼不可能减少和防止OSAHS患者的心血管疾病的发病率。

四、去甲肾上腺素能药物

早在探讨对上气道运动神经元的去甲肾上腺素能调控之前，一种去甲肾上腺素能再摄取抑制药，普罗替林（protriptyline）已被用于检测其对减少阻塞性睡眠呼吸暂停患者SDB事件的效果。普罗替林既是三环类抗抑郁药，也是一种非镇静作用的去甲肾上腺素能再摄取抑制药，它还是毒蕈碱样胆碱能拮抗药，具有显著的REM睡眠抑制效果。由于该药的这些特征，它也被用来治疗发作性睡病患者的猝倒及其他REM睡眠相关的现象。在普罗替林用于治疗伴有OSAHS的发作性睡病前后所进行的睡眠研究提示，该药可减少呼吸暂停。此后进行的普罗替林对OSAHS患者睡眠呼吸暂停疗效的临床研究显示，普罗替林用药组与对照组相比，发生在NREM期和REM期的OSAHS事件无显著差异。

总的来说，去甲肾上腺素能再摄取抑制药减轻睡眠呼吸障碍还是可能的，但要验证该学说还必须做大样本的调查，最好在弄清上气道运动神经元细胞核内的活性NE受体亚型之后再进行。同时还期望通过使用α兴奋剂直接激活相关的运动神经元而产生更大的去甲肾上腺素能效应。通过进一步确定与调控上气道运动神经元相关的去甲肾上腺素能α受体亚型，有助于发掘出选择性强、效果和耐受性更佳的OSAHS治疗药。

五、5－HT能制剂

5－HT药物，尤其是影响上气道运动神经元兴奋性的5－HT激动药，在治疗OSAHS中是有效的。然而，5－HT对呼吸驱动的影响是复杂的，且已有资料显示5－HT拮抗药的使用能增加舌下神经的兴奋性。5－HT拮抗药增加呼吸驱动的调控可能在神经节，5－HT2c或5－HT3可能参与了此过程。有趣的是，5－HT2c兴奋剂和5－HT3拮抗药可减少正常大鼠的中枢性呼吸暂停。相反，5－HT2c拮抗药可导致某类犬发生阻塞性呼吸并可促进肥胖大鼠上气道发生塌陷。进一步研究需要确定5－HT的不同受体亚型，无论是中枢还是外周呼吸调控中的作用，而且必须通过OSAHS的动物模型来阐明受体活动和功能的差异。