皮肤伤口愈合的基本过程

皮肤伤口愈合过程通常分为炎症期（inflammatory phase）、增殖期（proliferative phase）和重塑期（remodeling phase）三个依次进行而又有一定重叠的时期。

一、炎 症 期

炎症是具有血管系统的活体组织对局部损伤的反应。局部炎症反应包括血流动力学改变、血管通透性升高、中性粒细胞和单核细胞的渗出及吞噬作用3个主要方面。参与损伤部位炎症反应的细胞主要有血小板、中性粒细胞和巨噬细胞等。

皮肤损伤后，损伤局部可出现不同程度的血管断裂、出血、组织坏死和缺损。凝血因子的活化一方面导致凝血因子片段、缓激肽和某些血管活性物质产生，增加血管通透性，缓激肽还具有致痛和扩张血管的作用。另一方面，凝血因子的活化可启动补体活化的经典和替代途径，产生的C3a和C5a可直接增加血管通透性并吸引中性粒细胞和单核细胞到组织损伤部位。血小板黏附、聚集和血液凝固产生富含纤维蛋白的凝块以阻塞破裂的血管，并可为细胞迁移提供临时性基质。血液凝固系统、补体系统、纤维蛋白溶解系统、损伤或活化的实质细胞均可产生血管活性介质和趋化因子，吸引中性粒细胞和单核细胞到创面发挥吞噬作用。局部炎症反应可进一步加剧组织损伤，对组织有一定破坏作用，如粒细胞释放的胶原酶可降解结缔组织中的胶原，但更为重要的是通过炎症反应清除损伤、坏死组织及外来异物，并为再生与修复奠定基础。

近年来，一些组织修复实验模型显示，炎症可使伤口愈合延迟并使瘢痕形成增加。此外，炎症是不愈性伤口（non－healing wound）的特点之一，长期持续炎症可使得皮肤伤口发生癌变。因此，一些学者对“炎症是组织修复过程的基本先决条件”的传统认识已提出了质疑。这说明更深入全面地理解皮肤组织修复过程中炎症反应的调控机制和炎症反应的结局导向将对有效把握和控制伤口愈合结果具有重要意义。

二、增 殖 期

机体的组织由细胞和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）组成。对于组织缺损，机体必须通过细胞增生、分化及合成细胞外基质成分而完成修复过程。增殖期以修复细胞（表皮细胞、Fb和血管内皮细胞）迁移、增生、分化及细胞外基质的合成、分泌和沉积为主要特征。

（一）再上皮化

作为皮肤的最外在层次，表皮对于皮肤的屏障功能起着决定性作用。皮肤表浅损伤的修复主要通过上皮细胞，即表皮的KC，迁移、增殖和覆盖创面而完成。当皮肤损伤较深时，在肉芽组织充填组织缺损后，经表皮覆盖创面方可完成愈合过程。因此，再上皮化（re－epithelialization）是皮肤伤口愈合极为重要的一个环节。

再上皮化主要包括KC的迁移、增殖和分化三个阶段。表皮受损后，缺损处周围表皮断端基底层的KC首先开始向创面迁移。如基底膜未被破坏，纤维蛋白和纤维粘连蛋白侵及完整的基底膜，可充当细胞迁移的临时性基质；如基底膜被破坏，KC则在创面局部由Ⅴ型胶原、纤维蛋白、纤维粘连蛋白、韧黏素、亲玻粘连蛋白和Ⅰ型胶原组成的临时性基质上迁移。当皮肤损伤较深时，迁移的KC还可来自残存的毛囊。

在损伤后数小时，迁移的KC呈扁平形状并伸出伪足样突起。迁移的KC并不含有见于正常状态下成熟层化表皮的角蛋白和丝聚合蛋白（filaggrin），仅含有见于正常表皮基底细胞的角蛋白。然而，与正常表皮基底层的KC不同，迁移的KC含有通常见于正常表皮颗粒层的外皮蛋白或称包壳素（involucrin）和转谷氨酰胺酶（transglutaminase），还可表达某些通常由鳞状细胞表达的细胞表面标记，如CD44。此外，迁移的KC还活跃表达纤维粘连蛋白的整合素（integrin）受体。

损伤后1～2d，KC的增殖始于距损伤处表皮断端约1mm的部位，以后增殖渐趋广泛且活跃。当迁移的KC彼此相遇时，由于接触抑制，细胞的迁移和分裂活动停止。此时，通过半桥粒附着于新形成基膜的KC将恢复其正常表型，开始进一步分化，最终形成表皮的各个层次。若创面过大，再生的表皮则很难完全覆盖创面，常需植皮。在再上皮化过程中，细胞外基质对KC的迁移具有诱导和辅助作用，多种细胞因子对KC的增生、迁移和分化也有重要调节作用。

（二）肉芽组织形成

当损伤累及真皮或皮下组织时，组织修复通过肉芽组织形成的方式进行。肉芽组织为增生旺盛的幼稚结缔组织，由以下3类成分构成：①细胞，主要是Fb和巨噬细胞；②疏松的细胞外基质，主要为Ⅲ型胶原，还含有较多的纤维粘连蛋白和透明质酸等；③丰富的新生毛细血管。肉芽组织形成始于损伤后3～4d。在皮肤创面愈合过程中，肉芽组织具有抗感染及保护创面、机化血凝块及坏死组织、填补组织缺损的作用。

1．血管形成（angiogenesis） 肉芽组织含有丰富的毛细血管，可为组织修复提供氧和必要的营养物质。组织损伤后，邻近创面的血管开始了毛细血管形成过程。内皮细胞分裂增殖，向无血管或少血管区迁移，并逐渐形成毛细血管芽。条索状的毛细血管芽逐渐延伸并融合成网，进而形成管道并有血液流入。毛细血管新支以每天0．1～0．6mm的速度生长。新形成的血管均为毛细血管，以后可分化为小动脉和小静脉。如新生毛细血管未能立即建立血液循环，其管腔可消失，又变为实心性的内皮细胞条索；或新生毛细血管发生断裂，断端因内皮细胞滑动而回缩至邻近的血管。多种细胞因子对血管内皮细胞的迁移、增生和分化具有调节作用。

2．纤维增生（fibroplasia） 肉芽组织中除含有大量新生毛细血管外，还存在丰富的Fb和细胞外基质成分。Fb为主要的组织修复细胞，可借助细胞内微丝收缩而移动，一般在伤后48～72h即迁入创面。Fb可黏附于创面中纤维蛋白、纤维粘连蛋白和玻连蛋白，利用这些基质蛋白而运动。Fb的来源可能有：①由邻近组织和血液中的间充质干细胞分化并迁移而来；②由邻近组织中的Fb迁移而来；③由于创面局部Fb分裂增殖而使肉芽组织中含有大量Fb。创面中心区的低氧环境也可刺激Fb分裂增殖并产生胶原、纤维粘连蛋白和蛋白聚糖等大量细胞外基质成分。与正常成人皮肤不同，肉芽组织中细胞外基质成分的种类与含量均有其特殊性，如肉芽组织中的胶原主要是Ⅲ型胶原，且纤维粘连蛋白和透明质酸的含量显著高于正常皮肤。在纤维增殖过程中，细胞因子和细胞外基质对Fb的迁移、增殖和合成细胞外基质等功能均有重要调节作用。

3．伤口收缩（wound contraction） 指伤口边缘的整层皮肤向中心移动，从而使得伤口缩小。伤口收缩的力来自于富含收缩蛋白的肌成纤维细胞（myofibroblasts），而与胶原形成无关。在肉芽组织形成过程中，Fb经历了一系列表型变化，肌成纤维细胞的出现便是这些表型变化之一。伤口中富含沿收缩方向排列的肌成纤维细胞，其胞质内成束的α－平滑肌肌动蛋白（α－smooth muscle actin，α－SMA）微丝沿细胞膜内面排列。通过整合素（integrin），即细胞外基质在细胞上的受体，肌成纤维细胞可与胶原及纤维粘连蛋白等基质成分结合。伤口中细胞之间、基质之间、细胞与基质之间的连接形成了遍及伤口的网络，使得肌成纤维细胞在基质上的牵引力得以传递，从而引起伤口收缩。伤口收缩的程度随其深度而变化。在全层皮肤损伤时，如组织缺损深于皮肤附件，伤口收缩则是创面愈合的重要环节之一，可使伤口缩小达40%。抑制胶原形成对伤口收缩无影响，某些药物（如可的松类药物）及伤口包扎可抑制伤口收缩，植皮可使伤口收缩停止。

三、重 塑 期

肉芽组织表面被覆了再上皮化表皮后，并不意味着创面愈合过程的终结，它还要经历组织重塑（又称组织改构）阶段，以肉芽组织逐渐成熟为特征，表现为肉芽组织向瘢痕组织的转化。在此阶段，由KC、Fb和巨噬细胞等分泌的多种基质降解酶可降解多余的细胞外基质成分。如间质胶原酶（基质金属蛋白酶－1）可分解Ⅰ型胶原、Ⅱ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅹ型胶原、型胶原，明胶酶（基质金属蛋白酶－2）能降解Ⅴ型胶原、Ⅺ型胶原和所有类型的变性胶原，基质溶解素（stromelysin，又名基质金属蛋白酶－3）能降解蛋白聚糖、黏附性糖蛋白及Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、Ⅴ型胶原、Ⅶ型胶原、Ⅸ型胶原。因此，局部的胶原不断更新，组织中Ⅰ型胶原含量显著增加，胶原纤维交联增加，而透明质酸和水分减少，蛋白聚糖分布渐趋合理。随着细胞凋亡增加，肉芽组织中包括肌成纤维细胞在内的各类细胞数目逐渐减少，丰富的毛细血管网也渐消退。组织重塑可持续至伤后数周甚至2年。通过重塑可改善组织的结构和强度，以尽可能恢复组织的原有结构和功能。