皮肤伤口异常愈合

组织修复是机体对损伤的一种重要防御适应性生理反应，能够及时启动，又可适时终止。当皮肤损伤达到一定程度时，组织修复的自然结局便是瘢痕形成，这常被视为伤口临床愈合的标志。在皮肤伤口愈合过程的重塑期，肉芽组织逐渐发生纤维化，丰富的胶原沉积伴胶原构型紊乱终致瘢痕形成，瘢痕即是纤维化的肉芽组织。因此，瘢痕形成并非一独立过程，瘢痕组织中的细胞生物学与分子生物学变化也并非瘢痕组织所特有，而是整个伤口愈合过程中相关变化的组成部分之一。当组织修复过程的某些环节发生改变，就可能引起伤口异常愈合（abnormal wound healing），这主要表现为以下几种情况：

一、瘢痕过度形成——肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩

与其他哺乳类动物有所不同，人类皮肤损伤后的组织修复有时却可能产生过多的瘢痕组织（excessive scar tissue），即肥厚性瘢痕（也称增生性或增殖性瘢痕）和瘢痕疙瘩。这两种特殊类型的瘢痕有别于正常伤口愈合过程中形成的瘢痕，故称为病理性瘢痕（pathological scar）或异常瘢痕（abnormal scar）。肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩在临床表现和组织学上有一定的相似性，目前临床上主要基于以下特点对两者进行鉴别。瘢痕疙瘩的形成超出了它初发时的界限或最初损伤范围，侵入周围正常组织，难以自然消退；此外，瘢痕疙瘩通常有一定的好发部位。而肥厚性瘢痕的形成则局限于最初损伤的范围内，有逐渐退化的倾向。

动态观察肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的临床及组织学演变过程，则可发现这两种特殊类型瘢痕的发生和发展仍不同程度地沿袭了皮肤伤口愈合过程的各个阶段（炎症期、增殖期、重塑期），其中某些阶段如增殖期和（或）重塑期常明显延长。肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的细胞生物学及分子生物学改变主要包括如下几个方面。

（一）成纤维细胞增殖活性的变化

病理性瘢痕中均有Fb数目增加，其中瘢痕疙瘩Fb增殖活性明显增高。

（二）成纤维细胞合成细胞外基质产量的变化

病理性瘢痕中的Fb合成胶原、纤维粘连蛋白和某些糖胺聚糖等细胞外基质成分增加，但胶原酶产生减少或活性下降使得胶原降解不足。

（三）成纤维细胞某些表面分子表达的变化

如肥厚性瘢痕成纤维细胞表达ICAM－1和HLA－Ⅱ类抗原，并且CD44表达增强。

（四）成纤维细胞对某些调节因素的反应

瘢痕疙瘩成纤维细胞对TGF－β1上调胶原及纤维粘连蛋白合成的反应性增强，这与其Fb TGF－β／Smad信号转导通路的活化有关。

（五）微血管内皮细胞变化

活跃增生的瘢痕组织中含有丰富的微血管，内皮细胞增殖可致不同程度的微血管闭塞，缺氧环境可上调Fb TGF－β1的表达从而使得胶原合成增加。

（六）肥大细胞增多及组胺含量升高

增生的瘢痕组织中肥大细胞数目增加，组胺含量升高，肥大细胞脱颗粒增加。组胺可刺激Fb合成胶原增加。

（七）特定的细胞因子背景

TGF－β、内皮素－1、bFGF、IGF等多种细胞因子的表达不同程度增强，表达这些细胞因子的细胞有单一核细胞、内皮细胞和Fb。Fb不但接受其他类型细胞分泌的细胞因子的作用，而且还对自分泌的细胞因子产生效应。在这些细胞因子中，以TGF－β的作用最为重要，TGF－β可诱导强烈的单核细胞炎症反应，刺激新血管形成，促进Fb趋化性迁移、增殖和合成细胞外基质，抑制成纤维细胞胶原酶的产生。除了以TGF－β为突出代表的特定细胞因子微环境外，与之相协调的是肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩中Fb的TGF－β／Smad信号转导通路激活（TGF－β受体、受体活化Smad和共有Smad表达上调），而其相应负反馈调节机制，如抑制性（Smad）表达可能减弱。

（八）凋亡

随着瘢痕成熟，瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕中均存在着凋亡现象，但瘢痕疙瘩边缘凋亡细胞减少，而Fb的增殖却可使瘢痕疙瘩继续发展；而肥厚性瘢痕增殖期的Fb数目增多不是由于细胞增殖活性增高所致，可能与凋亡延迟有关；随着肥厚性瘢痕进一步退化，其细胞数会因凋亡增加而减少。

二、慢性伤口

机体营养状况、内分泌改变、局部血液循环障碍、感染、异物、神经营养障碍、系统或局部用药等方面的一些不良影响可妨碍伤口愈合，导致慢性伤口（chronic wound）。压疮、下肢静脉性溃疡（venous ulceration）和糖尿病性溃疡等均是慢性伤口的临床例证。慢性伤口的愈合过程、表现形式或对治疗措施的反应也有一些差异，因此临床上也有一些不同的称谓：①伤口延迟愈合（delayed wound healing），是指因某些妨碍愈合的因素存在，使得伤口愈合过程延缓，比正常情况下伤口愈合所需的时间明显延长。②不愈性伤口（non－healing wound），是指妨碍愈合的不利因素持续存在，使得伤口愈合过程完全停滞。③皮肤难治性溃疡（refractory ulcer of the skin），是强调经过使用多种标准的治疗方法后，而溃疡仍难愈合。④过度肉芽形成（overgranulation，或excess granulation），也称肉芽肥厚（hypergranulation），是指因感染或闭合性包扎等因素引起伤口部位肉芽组织过度生长，超出伤口周围皮肤表面，使表皮不能正常覆盖伤口。

以伤口延迟愈合或不愈性伤口为代表的慢性伤口可能出现下列一些细胞生物学及分子生物学改变。

（一）炎症反应相关的变化

在慢性溃疡中发现PLA－2、白介素－1、白介素－6及TNF等炎性介质呈下降趋势。对于糖尿病性溃疡而言，已发现高血糖可直接损害中性粒细胞的吞噬活性。近些年的研究还表明，伤口愈合过程早期通过抑制炎症反应可阻碍愈合过程，而剧烈或持续的炎症反应也可使伤口愈合延迟或导致不愈性伤口（non－healing wound）。因此，为了有效地把控伤口愈合结果应深入全面地理解皮肤组织修复过程中炎症反应的调控机制。

（二）再上皮化受阻

慢性伤口中KC不能迁移、覆盖创面，却在创面边缘形成过度增生的上皮。这与缺乏引起KC迁移所必需的信号或是伤口自身的微环境抑制了KC的迁移有关。

（三）纤维增生不良

在过度肉芽形成时，仍存在着Fb的增殖。然而，在慢性难治性溃疡或不愈性伤口中，Fb增殖减弱和（或）细胞外基质合成减少。近年的研究还注意到Fb衰老与伤口慢性化（wound chronicity）的关系。在对正愈合伤口与无愈合慢性伤口的比较研究中发现，削弱或妨碍伤口愈合的潜在机制之一在于慢性伤口中Fb早熟性衰老表型（stressinduced premature senescence phenotype）的诱导，衰老Fb显示了细胞外基质降解表型，从而导致伤口的慢性化。

（四）血管形成受阻

在过度肉芽形成时，血管形成过程并未受到显著影响。然而，在慢性难治性溃疡或不愈性伤口中常存在着内皮细胞增殖及迁移受到抑制，新血管形成不良。

（五）某些重要细胞因子产生不足、活性下降或细胞因子信号转导通路障碍

炎症反应缺乏可导致细胞因子产生不足。在静脉性溃疡中，推测由于静脉压升高而从血管漏入真皮的大分子，如纤维蛋白原及α－巨球蛋白，能结合或捕获细胞因子，使之不能有效地发挥作用。此外，静脉性溃疡Fb对TGF－β1不发生反应与该细胞因子Ⅱ型受体表达减少有关。

（六）不利于组织修复的微环境

这些不利环境包括：①来自于慢性伤口的收集液能够抑制Fb、内皮细胞和KC的增殖，能降解纤维粘连蛋白及玻连蛋白从而减弱细胞的黏附。②慢性伤口缺乏纤维粘连蛋白，并富含活化的胶原酶及能够降解基质的金属蛋白酶（metalloproteinases，MMP）－2和MMP－9等几种蛋白酶，使得伤口局部细胞外基质降解增加，不利于组织缺损的修复。③慢性伤口中纤维蛋白持续的时间较长，可形成不易降解的复合物。与纤维蛋白结合的其他一些分子可结合细胞因子，从而干扰细胞因子的作用。在纤维蛋白形成期间生成的一些产物还可能下调Fb的胶原合成。④缺乏神经肽的微环境。神经肽能刺激巨噬细胞分泌细胞因子，诱导肥大细胞脱颗粒、释放组胺和5－羟色胺，刺激外周神经末梢或注射神经肽能引起局部炎症反应。慢性难愈性溃疡中神经肽的缺乏也可导致炎症反应和细胞因子产生不足等不良影响。