脂肪细胞与脂肪代谢

一、脂肪合成

储藏三酰甘油酯是脂肪细胞的最基本功能。以葡萄糖作为甘油骨架，通过磷脂酰基酯键的形成，使之与脂肪酸结合，来达到最有效地利用能量，其关键的调节步骤是葡萄糖转入脂肪细胞及其相对低水平的甘油激酶限制甘油再循环。绝大部分脂肪酸从血液循环中摄取，脂肪细胞代谢活动如图11－3所示。

图11－3　人脂肪细胞代谢简要途径

图中数字代表调节步骤，1为脂肪酸摄取和脂蛋白脂酶；2为脂肪酸转运和脂肪酸连接蛋白；3为酯化和三酰甘油合成；4为脂肪酸合成；5为脂肪分解和激素敏感性脂酶；6为葡萄糖转运

脂肪细胞通过葡萄糖转运体（GLUT）来摄入葡萄糖，GLUT有5个结构相关的蛋白家族，脂肪组织中有GLUT1和GLUT4，后者较丰富，细胞内都有储藏库，人类GLUT4库在胞膜，是胰岛素反应的重要的决定因素，且能被糖皮质激素抑制，TNF－α可抑制GLUT4的表达，从而诱导人脂肪细胞的去脂作用。在合成脂肪酸的过程中，酰基辅酶A羧酶是主要的限速酶，主要由胰岛素、肾上腺素、长链脂肪酸调节，胰岛素诱导其活性，而肾上腺素和长链脂肪酸抑制其活性。脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FAS）裂解脂肪酸生物合成的最后步骤，在高胰岛素血症的肥胖患者脂肪组织中活性增高，胰岛素是FAS活性的主要诱导剂。

脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）由脂肪细胞合成和分泌，连接于毛细血管网中的硫酸肝素蛋白聚糖上，为55kDa的糖蛋白，有多个功能区，以便结合肝素、载脂蛋白CⅡ和脂质。LPL水解毛细血管内皮细胞腔膜面的极低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒中三酰甘油的脂肪酸，因而能被VLDL、HDL和乳糜微粒中的载脂蛋白CⅡ激活。高脂肪饮食时，肝素释放LPL增多。胰岛素和糖皮质激素具有协同效果，可诱导LPL活性，减少LPL降解，而儿茶酚胺、生长激素、游离脂肪酸、睾酮、TNF和相关的细胞因子能够抑制LPL活性，肾上腺素降低LPL活性。生长激素能够增加脂肪细胞的脂质分解，因而提高游离脂肪酸水平，游离脂肪酸连于LPL，降低酶与脂滴的亲和力，另外还可离解毛细血管网中内皮细胞的LPL，进而降低总LPL活性。人脂肪细胞表达TNF，TNF的mRNA与LPL呈负相关，TNF会减少LPL的mRNA基态浓度和蛋白合成速度，这可能是通过诱导DNA－连接蛋白OCT－1和NF－Y的合成，两者作用于LPL近端启动子来抑制其转录。其他相关因子包括干扰素α、干扰素γ、IL－1、白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF），抑制LPL活性，虽然目前只知道干扰素γ和LIF是通过减少LPL的mRNA水平来抑制LPL活性的。

结合于细胞膜上的脂肪酸结合蛋白分子量为40～43kDa，参与了脂肪细胞对长链脂肪酸的摄取。另外，还有一种22kDa的结合蛋白与光反应蛋白脂肪酸结合。进入脂肪细胞后脂肪酸与脂肪特异性脂肪连接蛋白（adipocyte－specific fatty acid－binding protein，aFABP）结合，aFABP为15kDa，与脂肪酸的羧基端连接，也可能与其烃基连接，它穿梭于液体胞质和与三酰甘油合成或脂肪酸氧化有关的胞内细胞器质膜之间。三酰甘油的合成如图11－4所示。

图11－4 三酰甘油的合成

1为磷酸甘油酰基转移酶；2为酰基辅酶A合成酶；3为磷酸单酰甘油酰基转移酶；4为磷脂酸盐磷酸水解酶；5为二酰甘油酰基转移酶

二、脂肪分解

脂肪组织细胞内三酰甘油经水解后变成脂肪酸，再释放入血，为其他组织氧化或在脂肪细胞内再酯化（图11－5）。

激素敏感脂酶（HSL）是脂肪分解过程中的重要调节酶，为细胞内的中性脂酶，水解三酰甘油生成二酰甘油和单酰甘油。因其脂质分解速度受激素调节而得名。HSL随磷酸化状态改变而激活或抑制，是可逆性cAMP依赖蛋白在单一丝氨酸残基磷酸化反应的结果。HSL也有次级磷酸化反应点，称为基本点，能被多种激酶激活，此点磷酸化灭活HSL并阻碍丝氨酸的进一步激活，除非通过磷酸酶2A或2C的去磷酸化。磷酸化的HSL活性对脂质分解能力很低，激素结合受体后进而激活cAMP依赖蛋白激酶A的级联反应，使HSL磷酸化。

图11－5 脂肪的分解途径

HSL．激素敏感脂肪酶；2－MAGL．2－单酰基甘油脂肪酶

对于人脂肪细胞来讲，最基本的脂质分解剂是儿茶酚胺，生长激素也有一定的脂质分解作用，已知儿茶酚胺受体有5个亚型，3个β和2个α亚型，β受体促进脂质分解，α2抑制分解。脂肪细胞也是唯一一种同时含有激动型和拮抗型的肾上腺素能受体的细胞，β1受体的主要内源性配体是去甲肾上腺素，β2受体是肾上腺素，β3的作用有限，cAMP对其呈上调作用。β3受体比β1和β2受体具有更强的抵抗脱敏作用，三者在转录水平受胰岛素和糖皮质激素的下调作用，肥胖患者相对于非肥胖患者，其网膜脂肪组织中，去甲肾上腺素诱导的脂质分解增高，与β3受体敏感性和耦合效果增高、β2受体敏感性降低有关。α受体通过磷酸肌醇信号途径执行其功能，α1受体研究很少，α2受体研究很透彻，有3个基因来编码α2受体，与Gi蛋白相互作用后基因转录，受体激活可产生抑制脂质分解的作用，α2受体与Gi蛋白的相互作用可以被腺苷酸环化酶抑制，cAMP浓度降低，HSL活性降低，进而脂质分解下降。

其他几种生理产物也抑制脂肪分解，胰岛素、神经多肽Y、多肽YY、前列腺素E1和腺苷是人脂肪组织体内、体外强有力的脂肪分解抑制剂，胰岛素的功能发挥是通过其受体在低的生理浓度下改变脂肪分解速度的，一种机制是诱导了cAMP的降解，提高了被cGMP抑制的磷酸二酯酶活性。神经多肽Y和多肽YY具有序列同源性多肽，与胰腺多肽也属同源，具有抑制腺苷酸环化酶和脂肪分解的作用，是Gi蛋白介导的，前列腺素E1和前列腺素E2在结合细胞表面受体后，抑制脂肪分解，其作用也是通过Gi蛋白实现的，腺苷是脂肪组织释放的旁分泌剂，体内浓度低，但可产生合适的抑制效果，腺苷有其自己的受体，也是通过Gi调节蛋白来抑制腺苷环化酶活性的。