少见中枢神经系统感染

（一）朊蛋白病

朊蛋白病（prion disease）是一类由具传染性的朊蛋白（prion protein，PrP）所致的中枢神经系统变性疾病，由于这类疾病的特征性病理学改变是脑海绵状变性，故又称为海绵状脑病。它是一种人畜共患、中枢神经系统慢性非炎症性致死性疾病。人类朊蛋白病病因有2个方面：一方面为外源性朊蛋白的感染，主要为携带朊蛋白的动物和少数的医源性感染，途径主要是通过破损的皮肤黏膜侵入人体，而新近的研究结果提示消化道也可能是朊蛋白的感染途径之一；另一方面为遗传的朊蛋白基因突变引起。

目前已知的人类朊蛋白病主要有Creutzfeldt－Jakob病（CJD）、Kuru病、Gerstmann－Straussler综合征（GSS）、致死性家族性失眠症（FFI）。

1．Creutzfeldt－Jakob病　Creutzfeldt－Jakob病（CJD）是最常见的人类朊蛋白病，主要累及皮质、基底节和脊髓，故又称皮质－纹状体－脊髓变性（corticostriatospinal degeneration）。本病呈全球性分布，发病率为1／100万。患者多为中老年人，平均发病年龄60岁。临床以进行性痴呆、肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤为主要表现。

（1）诊断依据

①临床表现：CJD分为散发型、医源型（获得型）、家族型和变异型等4种类型。引起CJD的朊蛋白传染性较低，80%～90%的CJD呈散发型，医源型占5%，家族型CJD（常染色体显性遗传）占10%。

发病年龄25－78岁，平均58岁，男女均可罹患。CJD分为散发型、医源型（获得型）、遗传型和变异型等四种类型。80%～90%的CJD呈散发型。

隐袭起病，缓慢进行性发展，临床可分3期。初期：常出现乏力、易疲劳、注意力不集中、失眠、抑郁和记忆减退等类似神经症或抑郁症的表现，可有头痛、眩晕、共济失调等。中期：亦称痴呆－肌阵挛期，进行性痴呆为主要表现。大脑皮质、锥体外系、锥体束及小脑受损的表现交替和相继出现。大脑皮质受损表现为进行性痴呆，一旦出现记忆障碍，病情将迅速进展，病人外出找不到家，人格改变，智能下降，可伴有失语、皮质盲；锥体外系受损的表现为面部表情减少、震颤、动作缓慢、手足徐动、肌张力增高等；小脑受损出现共济失调、步态不稳；脊髓前角细胞或锥体束损害损害可引起肌萎缩，肌张力增高、腱反射亢进、Babinski征阳性。此期约2／3病人出现肌阵挛，最具特征性。晚期：出现尿失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态，多因压疮或肺感染而死亡。

变异型CJD特点是，发病较早（平均约30岁），病程较长（＞1年），小脑必定受累出现共济失调，早期突出的精神异常和行为改变，痴呆发生较晚，通常无肌阵挛和特征性脑电图改变。

②辅助检查：免疫荧光检测CSF中14－3－3蛋白可呈阳性，总敏感率为96%，特异性为80%。CJD患者脑组织大量神经元破坏可导致14－3－3蛋白释出至脑脊液，可作为临床疑诊CJD病人的重要指标；也可检测血清S100蛋白，因CJD病人S100蛋白随病情进展呈持续性增高。

脑电图初期仅表现为广泛非特异性慢波，疾病中晚期可出现间隔0．5～2s周期性棘－慢复合波，有一定诊断价值。

脑CT和MRI早期可无明显异常，中晚期可见脑萎缩；MRI显示双侧尾状核、壳核T2呈对称性均质高信号，很少波及苍白球，无增强效应，T1可完全正常，此征象对CJD诊断很有意义。

（2）治疗方法：本病尚无有效治疗。对症治疗，如痉挛性肌张力增高可用巴氯芬（baclofen）治疗，肌阵挛用氯硝西泮治疗，痴呆可试用茴拉西坦（三乐喜）、哌甲酯（利他林）和尼麦角林（脑通）等。

（3）预后：90%病例于病后1年内死亡，病程迁延数年者很罕见。

2．Kuru病　Kuru病是人类发现的第一个致死性朊蛋白病，是仅发生于大洋洲巴布亚新几内亚东部高地福尔人群中的亚急性传染性朊蛋白病的一种，与该地区盛行一种生食人尸的风俗有关。患者的脑组织是此病传染源的主要载体。该病首发症状是小脑性共济失调，并贯穿本病全过程，而后出现震颤，最后完全丧失运动功能。与其他朊蛋白病一样，亦无特殊有效治疗方法，病死率100%，大多数患者于发病后3～9个月死亡。目前该病已极罕见，故不赘述。

3．Gerstmann－Straussler－Scheinker综合征　Gerstmann－Straussler－Scheinker（GSS）综合征是一种以慢性进行性小脑性共济失调、构音障碍和痴呆为主要表现的常染色体显性遗传性朊蛋白病。发病年龄为19－66岁，平均40岁，以小脑共济失调、锥体束征和痴呆为主要表现，发病及进展缓慢，常见步态不稳、失明、耳聋、肌阵挛、下肢肌肉无力萎缩和远端感觉减退，腱反射减低、记忆力下降等表现。脑电图无周期性改变，仅有弥散性慢波。本病无特殊治疗，100%死亡，患者存活时间为1～11年，是朊蛋白病中存活时间最长的一种。

4．致死性家族性失眠症　致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是一种罕见的常染色体显性遗传性朊蛋白病，以进行性睡眠障碍和自主神经失调为主要表现。发病年龄18－61岁，病程7～36个月。睡眠障碍是FFI最突出的早期症状，可通过多导睡眠图分析证实，病人总睡眠时间（total sleep time，TST）呈进行性显著减少，严重者24h内睡眠时间不超过1h，催眠药无效，患者表现入睡困难、夜间易醒、多梦、梦游，并进行性加重，伴有惊恐发作、恐怖等。随意运动障碍，主要为共济失调、构音障碍、吞咽困难、肌阵挛等。自主神经功能障碍，可有多汗、流涎、多泪、血压升高、发热和心动过速等。晚期可出现呼吸急促、反常呼吸、情感障碍、痴呆、木僵、运动减少、震颤、不能站立，最后进入昏迷，可突然死亡。本病脑电图可有特殊表现，睡眠期间表现为梭形波，快速眼运动相异常，在觉醒期间表现为进行性扁平背景活动，不能用药物诱导出睡眠活动。由于FFI临床表现多变，基因型检查有助于诊断。本病亦无特殊治疗，病死率100%，平均存活时间为14个月。

（二）艾滋病脑损害

艾滋病即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），是由人类免疫缺陷病毒－1（HIV－1）感染所致。10%～27%的艾滋病患者出现神经综合征。

1．诊断依据

（1）临床表现：临床上依据起病快慢、病程长短、病毒侵及神经系统的部位不同及是否伴有其他病原体感染可将AIDS的神经系统感染分为以下5类。

①HIV原发性神经系统感染

HIV急性原发性神经系统感染：初期可无症状，但神经系统表现可为HIV感染的首发症状，也可发生于患者免疫功能正常时的血清转化期。包括急性可逆性脑病：表现意识模糊、记忆力减退和情感障碍。急性化脓性脑膜炎，表现头痛、颈硬、畏光和四肢关节疼痛，偶见皮肤斑丘疹，神经系统检查可有脑膜刺激征。其他：如单发脑神经炎（如Bell麻痹）、急性上升性或横贯性脊髓炎、炎性周围神经病（如格林－巴利综合征）。

HIV慢性原发性神经系统感染包括以下几种。AIDS痴呆综合征，是一种隐袭进展的皮质下痴呆，见于约20%的AIDS患者。早期症状包括淡漠、回避社交、性欲降低、思维减慢、注意力不集中和健忘等，可见抑郁或躁狂，运动迟缓、下肢无力、共济失调，也可出现头痛、震颤、癫发作、帕金森综合征等表现。病情通常呈进行性加重，晚期出现严重痴呆、无动性缄默、运动不能、截瘫和尿失禁等。CT或MRI显示皮质萎缩、脑室扩大和白质改变等。复发性或慢性脑膜炎，表现为慢性头痛和脑膜刺激征，可伴有脑神经损害，以三叉、面和听神经受累最多，CSF呈慢性炎性反应，HIV培养阳性。慢性进展性脊髓病（chronic progressive myelopathy）或称为空泡样脊髓病（vacuolar myelopathy），胸髓后索及侧索病变明显，表现为进行性痉挛性截瘫、深感觉障碍、感觉性共济失调和痴呆，多数在数周至数月内即完全依赖轮椅，少数在数年内呈无痛性进展，颇似亚急性联合变性，用原位杂交技术或分离培养可检出HIV。周围神经病，可表现远端对称性多发性神经病、进行性多发性神经根神经病和神经节神经炎等，其中以多发性神经病最常见。肌病，HIV引起者临床少见，表现为亚急性起病的近端肢体肌无力，CPK或LDH增高，呈炎性肌病表现。

②中枢神经系统机会性感染：自广泛应用抗逆转录病毒药物以来，AIDS患者各种机会性感染发生率降低及病情减轻。

脑弓形虫病：在广泛使用抗原虫药物前，弓形虫曾是AIDS最常见的机会性感染病原体。病情缓慢进展，出现发热、意识模糊和局灶性或多灶性脑病的表现，如脑神经麻痹或偏瘫、癫发作、头痛和脑膜刺激征等。头颅CT和MRI可发现基底节一或多处大块病灶，有环形增强；PCR可检出弓形虫DNA；确诊有赖于脑活检。须与淋巴瘤或罕见的化脓性脓肿相鉴别。

真菌感染：以新型隐球菌感染引起脑膜炎最常见。

病毒感染：可由单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、带状疱疹病毒等引起脑膜炎、脑炎和脊髓炎，乳头多瘤空泡病毒引起进行性多灶性白质脑病。

细菌感染：分枝杆菌、李斯特菌、金黄色葡萄球菌等可引起各种脑膜炎，其中以结核性脑膜炎较多见。

③继发性中枢神经系统肿瘤：AIDS病人细胞免疫功能被破坏使对某些肿瘤的易感性增加，原发性淋巴瘤是AIDS中最常见的一种肿瘤，发病率0．6%～3%。Kaposi肉瘤罕见。原发性淋巴瘤临床表现无特异性，主要有头痛、癫发作、脑神经损害及其他局灶神经体征。CT检查可能正常，或显示低密度损害及表现斑块样或结节状增强的单个或多数病灶；PCR可检出病人CSF中EB病毒DNA；确诊需进行脑活检。该病预后不良，大部分病人在6个月内死亡。

④抗AIDS药物诱导的疾病：治疗HIV感染的核苷类药物可引起神经并发症，有剂量及用药时间相关性。用齐多夫定（叠氮胸苷）长期治疗可引起肌纤维破坏性肌病，停药后症状可改善；核苷抗逆转录病毒药可引起剂量相关的严重疼痛性感觉神经元病，通常减量或停药后改善，不能改善的病例提示已发生HIV相关神经元病；应用抗精神病药物可引起继发性帕金森综合征或精神抑制的恶性症状；维生素B1、维生素B12、叶酸和谷胱苷肽等缺乏可能导致脑病、痴呆、神经元病或脊髓疾病，晚期代谢异常可引起脑病。

⑤继发性脑卒中：肉芽肿性脑血管炎可引起多发性脑血管闭塞；非细菌性血栓性心内膜炎继发脑栓塞；血小板减少导致脑出血或蛛网膜下腔出血。

（2）辅助检查：根据病情应进行皮肤、淋巴结、骨髓及胸膜活检、病毒和真菌血培养等检查，以排除机会性感染和肿瘤。CSF病原学检查可帮助诊断CMV感染、弓形虫病或PML，但阴性结果也不能排除。无症状HIV感染患者中常有CSF异常，须严格除外其他疾病方可诊断。患者可出现脑电图的局灶性异常。CT和MRI可识别弥漫性脑损害病灶。MRS和铊－SPECT可鉴别肿瘤和感染。

2．治疗方法　本病治疗原则是积极抗HIV治疗、增强患者免疫功能和处理机会性感染及肿瘤等神经系统并发症。

（1）抗HIV药物治疗

①HIV逆转录酶抑制药：叠氮脱氧胸苷仍是目前最有效的抗AIDS药物，100～150mg，4h1次静脉注射，2周后改为200～300mg，4h1次口服，持续4周。

②鸡尾酒疗法：由3种药物组成，包括逆转录酶抑制药叠氮脱氧胸苷和拉米夫定，可通过血－脑屏障有协同增效作用，以及新型蛋白酶抑制剂吲哚那韦。

③脱氧核苷类化合物：如二脱氧胞苷、二脱氧腺苷等，是广谱抗逆转录病毒药，二脱氧胞苷可通过血脑屏障，对中枢神经系统病变疗效显著。

④许多药物正处于临床试验阶段，共有3类16种药物已被建议在临床联合应用。例如：核苷逆转录酶抑制药，叠氮脱氧胸苷、齐多夫定等；非核苷逆转录酶抑制药，奈韦拉平等；蛋白酶抑制药，吲哚那韦等。

（2）增加免疫功能治疗：可应用异丙肌苷、甘草甜素、香菇多糖、白介素－2、胸腺刺激素等或进行骨髓移植、胸腺移植、淋巴细胞输注等免疫重建。

（3）治疗机会性感染的药物：如针对脑弓形虫病用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶，单纯疱疹病毒感染用阿昔洛韦，真菌感染用两性霉素B，巨细胞病毒所致的神经根病的进行性疼痛可用更昔洛韦（ganciclovir）及三环类抗抑郁药如阿米替林等治疗。

（4）其他：如中医药及针灸治疗，研究证实部分中药和针灸可提高AIDS患者免疫系统功能，并能一定程度的抑制HIV。

3．预后　一旦出现症状，约半数AIDS病人会在1～3年内死亡。虽然某些新药可延长潜伏期，但HIV血清阳性患者迟早会发展成艾滋病。

（三）神经梅毒

神经梅毒（neurosyphilis）系由苍白密螺旋体（treponema pallidum）感染人体后出现的脑脊膜、血管或脑脊髓实质损害的一组临床综合征，是晚期（Ⅲ期）梅毒全身性损害的重要表现。梅毒（syphilis）早期损害皮肤和黏膜，晚期则侵犯中枢神经系统及心血管系统。20世纪50年代以后神经梅毒在我国几乎绝迹，但70年代后发病率又有上升趋势，目前在世界范围内艾滋病的流行使罹患神经梅毒患者有所增加。

1．诊断依据

（1）临床表现：本病可分多种临床类型，但以无症状型、脑膜炎型和血管型最常见，此外还包括脊髓痨和麻痹性痴呆。

①无症状型神经梅毒：临床表现缺如，个别病例可有瞳孔异常是唯一可提示此病的体征，诊断完全依赖于血清学和脑脊液检查，如脑脊液白细胞数超过5×106／L即可诊断，MRI可发现脑膜有增强信号。

②脑膜神经梅毒：发生于原发性梅毒感染后1年内，临床症状可与急性病毒性脑膜炎相似，如出现发热、头痛和颈强等。以亚急性或慢性起病者以颅底脑膜炎多见，颅神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ可受累，偶见双侧面瘫或听力丧失，脑脊液通路阻塞可致阻塞性或交通性脑积水。

③脑膜、脊髓膜血管梅毒：是脑脊膜与血管的联合病变，在原发感染后5～30年出现症状，神经系统症状表现缓慢出现或突然发生，体征取决于闭塞的血管。最常受累的血管是内囊基底节区Heabner动脉、豆纹动脉等，可出现偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲和失语等，与临床常见的脑梗死颇相似，发病前可有持续数周的头痛、人格改变等前驱症状。诊断依赖于血清学及脑脊液检查。脊髓膜血管梅毒可表现为横贯性（脊膜）脊髓炎，出现运动、感觉及尿便障碍，需与脊髓痨鉴别。

④麻痹性神经梅毒：也称麻痹性痴呆或梅毒性脑膜脑炎。在梅毒感染后的10～30年发病，以进行性痴呆合并神经损害为主，常见记忆力丧失、判断力减退及情绪不稳，也可有精神行为改变，后期出现严重痴呆、四肢瘫，可出现癫发作。

⑤脊髓痨：梅毒感染后15～20年出现脊髓症状，表现为下肢针刺样或闪电样疼痛、进行性感觉性共济失调、尿便障碍及性功能障碍等。10%～15%患者可出现内脏危象，如胃危象表现突然胃部疼痛，伴恶心、呕吐，持续数天，钡剂透视可见幽门痉挛，疼痛可迅速消失；肠危象表现肠绞痛、腹泻和里急后重；咽喉危象表现吞咽和呼吸困难；排尿危象表现排尿痛和排尿困难。可发现膝反射和踝反射消失、小腿部震动觉和位置觉损害及阿－罗瞳孔。脊髓痨病情发展缓慢，可自发或经治疗后缓解，但针刺样疼痛和共济失调常持续存在，很少导致死亡。

⑥先天性神经梅毒：梅毒螺旋体在妊娠期4～7个月时由母体传播给胎儿，可为除脊髓痨以外的其他所有临床类型，脑积水及哈钦森三联征（间质性角膜炎、畸形齿、听力丧失）常见。

（2）辅助检查：CSF单个核细胞数显著增多，可达（100～300）×106／L，淋巴细胞为主，未治疗者的白细胞数至少达5× 106／L以上方能确诊；CSF蛋白含量增高，可达0．4～2g／L，糖含量减低或正常。

病原体分离非常困难。临床上常采用非特异性螺旋体检测实验包括性病检查实验（venereal disease research laboratory，VDRL）、快速血浆抗体实验（rapid plasma regain，RPR）、梅毒螺旋体凝集实验（trepomema palidum hmagglutination assay，TPHA），如脑脊液实验阳性，则提示可能为神经梅毒。特异性螺旋体血清学实验包括螺旋体固定术实验（Treponema Pallidum immobilization，TPI）和荧光密螺旋体抗体吸附试验（fluorescent treponemal antibody－αbsorption test，FTA－ABS）。FTA－ABS可作为神经梅毒的确诊试验，但不能用作疗效评价，也不能检查脑脊液，该试验价格昂贵，仅少数实验室可以进行。胎传梅毒产前诊断可采用羊膜穿刺抽取羊水，用单克隆抗体检测梅毒螺旋体。

2．治疗方法

（1）病因治疗：本病的治疗应早期开始。①青霉素G：为首选药物，安全有效，可预防晚期梅毒的发生，剂量为1　200万～2　400万U／d，每4h1次静脉滴注，10～14d为1个疗程；②青霉素过敏者可改用头孢曲松钠（头孢三嗪）1g肌注，每日1次，连用14d；③对β－内酰氨类抗生素过敏者可选多西环素（强力霉素）200mg，每日2次，连用30d。治疗后须在第3、6、12个月及第2、3年进行临床检查和血清、脑脊液梅毒试验，在第6个月脑脊液细胞数仍不正常者、血清VDRL试验仍呈4倍增加者，可静脉注射大剂量青霉素重复治疗。

（2）对症治疗：闪电样疼痛可用卡马西平，内脏危象用阿托品和吩噻嗪类药物有效。

3．预后　预后与神经梅毒的类型有关。35%～40%麻痹性神经梅毒患者不能独立生活，未经治疗可于3～4年死亡；脊髓梅毒预后不定，大多数患者可停止进展或改善，但部分病例治疗开始后病情仍在进展；其他类型的神经梅毒经积极治疗和监测，均能得到较好转归。

（四）神经莱姆病

莱姆病（Lyme disease）是由伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）经蜱传播的自然疫源性疾病，是主要侵犯皮肤、神经系统、心脏和关节的多系统感染性疾病。我国1985年首次报道Lyme病，目前经流行病学调查及病原学证实23个省（市、区）存在Lyme病自然疫源地，大多数林区都存在莱姆病。神经莱姆病（Lyme neuroborreliosis）是伯氏疏螺旋体引起的神经系统感染。

1．诊断依据

（1）临床表现：本病多发生在夏季，病程分3期。各期间通常存在无症状间歇期，这3期可以重叠，也可单独发生。

Ⅰ期在蜱叮咬后3～32d，除慢性游走性红斑（erythema chronicum migrans，ECM）外，可有头痛、肌痛、颈强直及罕见的面神经瘫痪，ECM常在3～4周后消失。

Ⅱ期自发生ECM后数周开始，以神经症状为主，有时发生神经症状之前可无皮疹或可识别的蜱叮咬史及痕迹。可出现急性无菌性脑膜炎或脑膜脑炎，表现头痛、颈强等脑膜刺激征，常同时或先后出现双侧面神经麻痹，以及畏光、眼球活动疼痛、疲劳、易怒、情绪不稳定、记忆和睡眠障碍、关节或肌肉疼痛、食欲下降和咽痛等。常累及周围神经、多个和单个神经根，出现剧烈根痛或肢体无力。可出现心脏传导障碍、心肌炎、心包炎、心脏扩大或心功能不全等。

Ⅲ期以携带HLA－DR2抗原的病人中出现慢性关节炎为特征，常见于原发感染后数月。少数病人有慢性脑脊髓病表现，如出现记忆障碍和认知障碍，视神经和括约肌功能障碍等。

（2）辅助检查：血常规正常，血沉快，血清GOT、GPT及LDH增高。

脑脊液检查可见淋巴细胞增多，（100～200）×106／L，蛋白质轻度增高，糖正常；病程4～5周后可见CSF－IgG指数升高及CSF寡克隆带，提示鞘内免疫球蛋白的合成。

用ELISA法可迅速检出CSF和血清中伯氏疏螺旋体特异性IgM和IgG抗体；可从患者血液、CSF、皮肤分离培养伯氏疏螺旋体，但因操作复杂而不能用作常规诊断。

脑电图、头颅CT和MRI检查多为正常，但慢性期CT及MRI可显示脑部的多灶性病变及脑室周围损害。

2．治疗方法　伯氏疏螺旋体对四环素、氨苄西林和头孢曲松高度敏感，对苯唑西林和氯霉素中度敏感，对氨基苷类、环丙沙星和利福平不敏感。

（1）早期治疗：四环素，250mg口服，每日4次，1个疗程10～30d；多西环素，100mg口服，每日2次，1个疗程10～30d；阿莫西林，500mg口服，每日4次，1个疗程10～30d；克拉霉素（甲红霉素），250mg口服，每日3次，1个疗程10～30d。

（2）出现神经症状的病人应给予头孢菌素治疗，常用头孢曲松钠或头孢呋辛。头孢曲松钠，成人每日1～2g，分1～2次静脉注射，儿童每日20～80mg／kg，分1～2次注射给药，疗程3～4周；头孢呋辛，成人每次0．75～1．5g，静脉注射，每日3～4次，重症病人的每日用量可达9g，儿童每日50～100mg／kg，分2～3次注射，疗程为2～3周；对慢性病人和病情较重者可适当延长治疗时间，必要时可连续治疗数月。

3．预后　本病很少致死，如本病未及时诊断而延误治疗，可遗留后遗症，及时治疗预后较好。