胰岛素抵抗（IR）是指整体、器官或组织对胰岛素作用的反应性降低，其发生机制十分复杂。胰岛素作用的靶细胞主要是肌细胞、肝细胞和脂肪细胞，故胰岛素抵抗发生的部位也在这些靶细胞，也可在其他细胞如血管内皮细胞。当机体出现IR时，胰岛素刺激的葡萄糖利用减少，同时不能有效抑制肝糖原分解输出葡萄糖，导致血糖升高最终出现糖尿病。
胰岛素抵抗的分子机制包括胰岛素受体前、受体及受体后改变，其中胰岛素受体后抵抗具有重要意义。胰岛素刺激的受体、IRS－1酪氨酸磷酸化及PI－3K活性即经典的胰岛素－胰岛素受体——IRS－1－PI－3K途径对胰岛素信号转导十分重要，与胰岛素抵抗关系密切。其重要机制为PI－3K致葡萄糖运转减少，此外，葡萄糖运转尚需要其他不依赖PI－3K途径的激活，如依赖胰岛素的Cb1（一种原癌蛋白质）酪氨酸磷酸化和（或）接头蛋白（CAP）／Cb1复合物的区室化即可能为与PI－3K通路平行的第二通路。实验证明，阻断第二通路能完全抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取及Glut－4转位。
肌糖原合成减少是2型糖尿病骨骼肌IR的关键环节，胰岛素刺激的肌糖原合成量受两个因素控制，包括肌葡萄糖转运及己糖激酶Ⅱ活性，前者可能更加重要，若二者存在缺陷均可能导致2型糖尿病的发生。
抵抗素（resistin）是脂肪细胞分泌的蛋白质激素，仅在脂肪细胞表达，其血清水平在遗传性和膳食诱发的肥胖者中均显著升高，用免疫中和法中和抵抗素后2型糖尿病动物模型的血糖及胰岛素作用均得到改善，反之，给正常小鼠抵抗素可减低糖耐量及胰岛素的作用。此外，脂肪细胞还分泌类抵抗素分子（resistin－like molecules，RELMs），成为联系肥胖和2型糖尿病的重要激素。
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