胰岛素抵抗的病因和发病机制

胰岛素抵抗发生的原因非常复杂，目前还不完全清楚。胰岛素功能的正常发挥包括以下环节：胰岛素的合成和分泌正常；胰岛素被转运到靶细胞的过程正常；胰岛素与靶细胞膜的特异性胰岛素受体正常地结合以及结合后信号传递过程的正常运行，激发一系列复杂的瀑布式反应，最终发挥相应的生理效应。如果在上述胰岛素功能发挥过程中的任何一个环节出现问题，都可能导致IR。根据发生部位，一般把IR分为胰岛素受体前水平，受体水平和胰岛素受体后水平3种类型。目前认为，受体后水平信号传导异常是IR发生的主要原因，而且常常存在遗传缺陷。受体前IR和受体水平的IR相对比较少见。

（一）受体前IR

受体前IR是指胰岛素与胰岛素受体相结合前的异常导致的IR，主要包括以下3种因素。

1．变异胰岛素血症　由美国芝加哥于1979年首次报道，是由于胰岛素基因或胰岛素原转换酶基因发生突变，使分泌的胰岛素结构异常（即变异胰岛素）或胰岛素原不能正常转换成胰岛素。由于变异胰岛素或胰岛素原的生物学活性明显低于正常胰岛素，因此可以引起糖耐量异常或者出现糖尿病。目前报道的变异胰岛素血症有5种类型，均以发现地命名，包括芝加哥胰岛素（胰岛素分子Β链第25位氨基酸由苯丙氨酸被置换为亮氨酸）、洛杉矶胰岛素（Β链第24位氨基酸由苯丙氨酸被置换为丝氨酸）、和歌山胰岛素（A链第3位氨基酸由缬氨酸被置换为亮氨酸）、罗德岛胰岛素（Β链第10位组基酸由精氨酸被置换为亮氨酸）、东京胰岛素（胰岛素原分子第65位氨基酸由精氨酸被置换为组氨酸）等，以芝加哥胰岛素发现最早、最常见。变异胰岛素血症比较罕见，不是引起IR的主要原因。

2．胰岛素降解加速　靶细胞水平的胰岛素降解过快是导致IR的原因之一。胰岛素降解的主要部位是肝脏和肾脏，占全部降解量的80%以上，以肝脏最为重要。肝脏功能下降后则以肾脏为主。此外，胎盘、皮肤、脑、血细胞等多种器官组织都有胰岛素降解活性。催化胰岛素降解的酶主要有两种：特异性胰岛素降解酶（又名胰岛素酶）和谷胱甘肽－胰岛素转氢酶，以前者为主。前者的催化活性很高，不仅能催化与受体结合前的胰岛素降解，对胰岛素－受体复合物也有一定的催化活性。一些研究发现，2型糖尿病、肥胖症、高血压病患者的红细胞胰岛素降解活性明显高于正常对照。给抑制肥胖动物模型的胰岛素降解活性后可显著改善动物的胰岛素敏感性。目前认为，由于靶细胞水平胰岛素过快降解，导致胰岛素相对不足，刺激胰岛Β细胞分泌更多的胰岛素进行代偿，从而出现IR和高胰岛素血症。

3．胰岛素抗体产生过多　是引起受体前IR的常见原因，几乎存在于所有长期使用胰岛素制剂者，尤其是使用动物源性胰岛素和纯度不高的胰岛素制剂时阳性率更高。既往所说的“胰岛素不敏感”多为此原因。胰岛素抗体可以与胰岛素结合形成免疫复合物，干扰胰岛素与其受体的正常结合，从而降低了胰岛素的生物学效应。目前临床上可检测到的胰岛素抗体主要有两种，即高亲和力抗体和低亲和力抗体。前者因为与胰岛素具有较高的亲和力，在循环胰岛素水平较低时也可发生结合反应，而且不易解离，因此更有意义，对血糖波动的影响更大。胰岛素抗体产生的原因主要是血循环中存在异种胰岛素等胰岛素抗原，但在某些没有使用胰岛素制剂，而使用甲巯咪唑、卡托普利等含硫药物者体内也可出现胰岛素自身抗体，可引起高胰岛素血症和低血糖。

（二）受体水平IR

受体水平IR是指由于胰岛素受体（INSR）的异常，导致胰岛素与受体不能正常结合或结合后的信号传递过程正常进行所导致的IR。

胰岛素受体是目前研究最深入的受体之一。该受体是由α、β两种亚基构成的具有复杂蛋白质四级结构的跨膜受体。α亚基位于细胞膜外，具有与胰岛素分子结合的部位，并以二硫键与β亚基相连接。β亚基包括细胞膜外和细胞膜内两个部分。前一部分与α相连，后一部分则具有酪氨酸激酶活性，是胰岛素信号传递的关键启动部位。

分子遗传学的研究发现，各种类型的INSR基因点突变或片段缺失或基因翻译水平的异常均可引起INSR功能障碍，导致胰岛素信号不能正常传递。目前已经发现100多种INSR基因突变类型，其中30余种可引起IR。INSR突变主要有5种类型，即：受体障碍导致受体不能合成（基因突变导致INSR基因转录下降）、受体与胰岛素的亲和力降低；受体降解加速、受体再利用障碍；受体的酪氨酸激酶活性下降（编码β亚基的基因出现突变所致）以及受体插入膜的位置异常（导致膜受体数目减少）。

INSR缺陷在临床上常引起严重的IR。临床上的A型综合征、B型综合征、C型综合征、矮妖精综合征和RaΒin－Mendenhall综合征目前多认为是INSR基因突变所致。这几种综合征均可引起严重的高胰岛素血症，血清胰岛素水平可超过正常水平数十倍甚至上百倍，同时对外源性胰岛素产生严重抵抗，需要上百甚至上千单位胰岛素才能维持正常血糖。

1．A型综合征　这些患者的INSR数目减少、亲和力下降和酪氨酸激酶活性下降，多见于消瘦的女性，常具有黑棘皮病、女性男性化和多囊卵巢综合征，血清睾酮水平明显升高。

2．Β型综合征　此型患者的血清中存在抗INSR的特异性抗体，能和胰岛素竞争性地结合INSR，从而阻止胰岛素与其受体的正常结合，并降低受体后敏感性，引起明显的IR。该型患者常伴有其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。

3．C型综合征　该综合征是A型综合征的变异型，INSR的数目和亲和力多正常，主要是酪氨酸激酶活性下降，临床表现与A型综合征相似。

4．矮妖精综合征　为罕见的先天性疾病，患者几乎都在出生1年之内死亡。患儿具有生长迟缓、黑棘皮病、大耳朵、球形眼、皮肤增厚多皱褶等特殊外貌。该病患儿几乎都存在INSR缺陷，包括NSR数目减少、亲和力下降和酪氨酸激酶活性下降等多种缺陷，受体介导的胰岛素活性几乎完全丧失。

5．RaΒin－Mendenhall综合征　表现见于A型综合征与矮妖精综合征之间，患者可以存活到青少年时期，常伴有松果体增生、牙龈萎缩和甲床增厚，INSR介导的胰岛素活性部分不在。但是INSR基因突变发生率很低。

上述综合征均属于罕见疾病，因此一般认为INSR缺陷不是引起IR的主要原因。

（三）胰岛素受体后IR

胰岛素受体后IR是指胰岛素与INSR结合后的信号传导过程（signal transduction）的障碍所导致的IR。目前认为，IR绝大多数可能发生在受体后水平。胰岛素与受体结合后，需要通过非常复杂的信号转导过程最终实现其生物学效应。信号转导过程的具体环节尚不清楚，目前主要有以下两种假说。

1．瀑布式逐步磷酸化假说　该假说目前的认同性较高，一般认为主要包括下列步骤：胰岛素与特异性INSR发生结合后，导致受体构型改变，并引起INSRβ亚基酪氨酸激酶活化，使细胞胞质内的胰岛素受体底物（IRS）活化。IRS活化后可与胞质中含SH2（Src homology　2domain Src同源结构区段2）的蛋白连接（如磷酯酰肌醇3激酶即PI3K等），从而激活多种酶系，通过非常复杂的磷酸化和去磷酸化过程作用于多种酶或功能蛋白（包括葡萄糖转运蛋白），最终发挥胰岛素的生物学效应。

2．第二信使学说　该假说认为胰岛素与INSR结合后，可激活特异性磷酸酯酶C，引起膜糖脂水解，产生磷酸肌醇、二乙酰甘油（DAG）和葡萄糖胺等第二信使。这些介质可以激活蛋白激酶C（PKC）和有丝分裂原蛋白激酶K（MAPPK）等多种酶系统，导致多种功能蛋白和酶活性的变化，最终出现胰岛素的生理效应。

在胰岛素信号传递过程中的任何步骤出现障碍均有可能引起受体后IR，因此受体IR的机制非常复杂。目前研究较多的是葡萄糖转运蛋白（GLUT）异常和胰岛素受体底物（IRS）（包括IRS－1和IRS－2）基因异常。前者研究比较深入，已经发现有7种GLUT，其中GLUT－4与胰岛素的功能发挥关系密切，通过膜转位等机制参与胰岛素刺激的葡糖糖摄取，其合成和转位都受PI－3K活性调节。后者已经发现多种类型的基因突变。基因突变可导致IRS－1磷酸化下降，从而使PI－3K无法正常活化，葡萄糖转运、糖原合成等相关酶系和功能蛋白的活性受到抑制，胰岛素的生理效应下降，从而引起糖耐量异常或糖尿病。

（四）引起IR的几种重要物质

1．抗体类　包括抗胰岛素抗体、胰岛素受体抗体、抗葡萄糖转运蛋白抗体等。这些抗体通过抗原抗体结合，阻止胰岛素与胰岛素受体的正常结合，或抑制胰岛素介导的酶或功能蛋白的作用，从而降低胰岛素的生物学效应。比较常见的是胰岛素抗体，几乎凡是使用胰岛素治疗的患者都可以出现，包括使用人胰岛素制剂者，但出现在长期（3个月以上）使用动物来源的胰岛素者，尤其是使用纯度不高、抗原性较强的胰岛素制剂（如牛胰岛素、单峰纯胰岛素等）者。胰岛素受体抗体比较少见，主要存在于临床罕见的Β型综合征患者。抗葡萄糖转运蛋白抗体是近来的发现，主要包括抗GLUT－2、抗GLUT－4抗体和抗GLUT－4受体抗体等种类，能抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取。

2．胰岛素拮抗激素　胰岛素的拮抗激素包括胰高糖素、皮质醇、生长激素、儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素）、甲状腺激素、甲状旁腺激素等。当各种原因使内源性或外源性胰岛素拮抗激素增多时，均可以引起胰岛素敏感性下降，患者出现糖耐量低减或糖尿病（皮质醇过多所致糖尿病称为类固醇性糖尿病，肢端肥大症等生长激素过多所致糖尿病称为垂体性糖尿病）。这些拮抗激素主要是通过以下环节对抗胰岛素的作用：促进肝糖原的分解；促进葡萄糖异生；抑制外周组织的胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用；促进游离脂肪酸等致IR物质的产生等。从分子水平上看，拮抗激素的致IR效应在受体前、受体水平和受体后水平各个环节均有涉及。当祛除引起拮抗激素水平过多的因素后，患者的胰岛素敏感性可以显著好转。

3．游离脂肪酸（FFA）　FFA目前被认为引起IR的最重要的物质之一，有些学者认为循环FFA水平升高可能是导致2型糖尿病患者IR的原发因素。IR本身可导致脂肪分解亢进，FFA水平升高，而FFA又可以进一步加重IR，构成恶性循环。很多研究已经证明，采用评价胰岛素敏感性的黄金标准——正常血糖高血浆胰岛素钳夹技术发现，高脂肪饮食喂养动物以提高其循环FFA后，动物的胰岛素敏感性显著下降。给予阿昔莫司等脂肪酸释放抑制药降低血清FFA水平后，动物的IR状态可以明显改善。

FFA导致IR的可能机制包括：降低靶组织、靶细胞INSR数目和酪氨酸激酶活性；增加乙酰辅酶A等糖异生原料，从而促进肝脏糖异生；抑制肝脏对葡萄糖的摄取；抑制骨骼肌和脂肪组织的GLUT－4表达，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用；抑制葡萄糖的氧化；刺激胰岛素分泌等方式最终引起IR和高胰岛素血症。此外，FFA还可损伤胰岛功能。

4．肿瘤坏死因子α（TNF－α）　目前认为脂肪源性的TNF－α是引起IR的重要物质之一。脂肪细胞合成、分泌的TNF－α可通过自分泌或旁分泌方式作用于其他胰岛素靶组织引起糖代谢紊乱。TNF－α引起IR的机制可能包括：抑制骨骼肌和脂肪表达GLUT－4；降低INSR酪氨酸激酶活性，抑制IRS－1磷酸化，从而降低糖原合成酶活性；抑制脂蛋白脂酶活性，增强肝脏的脂解活性；提高脂肪细胞内血浆纤溶酶原激活物抑制剂－1活性等。有研究发现，使用噻唑烷二酮类等药物改善患者的IR后，可以显著降低循环TNF－α水平。

5．抵抗素（resistin）　这是2000年发现的一种很可能与IR有密切关系的蛋白质，由脂肪细胞分泌。研究发现，遗传或饮食喂养IR动物模型的抵抗素水平明显增加；使用抵抗素抗体后则可改善模型鼠的血糖水平和胰岛素敏感性；罗格列酮等胰岛素增敏剂可以显著降低循环抵抗素水平；基因重组抵抗素可使正常小鼠的糖耐量受损，同时降低外周胰岛素敏感性。该物质由750个aa构成，被认为可能是一种联系IR和糖尿病的重要激素。

6．浆细胞膜糖蛋白－1（PC－1）　目前研究较多的一种致IR物质。PC－1存在于多种组织，是具有磷酸二脂酶和焦磷酸酶活性的跨膜蛋白。研究表明，PC－1可直接作用于INSR的α亚基，抑制酪氨酸激酶活性和后续的信号转导。2型糖尿病患者的骨骼肌和脂肪组织中的PC－1表达明显亢进，使用二甲双胍后PC－1表达水平可下降。2型糖尿病患者中PC－1的基因多态性也显示与普通人群有明显不同。

7．瘦素　白色脂肪细胞分泌的一种循环激素，主要作用是减少摄食和促进能量消耗。瘦素可抑制胰岛素分泌。有研究表明，肥胖患者的瘦素受体敏感性下降（所谓瘦素抵抗），瘦素抑制胰岛素分泌的功能下降，引起胰岛Β细胞除极，促进胰岛素分泌，从而导致高胰岛素血症和IR。还有研究表明，瘦素本身可降低肝脏和骨骼肌对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用。

8．血浆纤溶酶原激活物抑制剂－1（PAI－1）　PAI－1由脂肪组织产生。研究发现，2型糖尿病、肥胖症等具有IR的患者的循环PAI－1水平显著升高，二甲双胍等药物可以降低PAI－1水平。目前认为PAI－1与IR的发生、发展有关。

9．胰岛淀粉样多肽（IAPP）　又名胰淀素（amylin）。该物质是胰岛Β细胞分泌的一种多肽，是胰岛间质淀粉样物质的主要成分，其结构与降钙素基因相关肽序列高度一致。钳夹技术发现，IAPP可以明显引起实验动物的IR。其原因尚不清楚，可能与该物质可降低外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取、利用以及促进肝糖异生有关。

与IR相关的激素和生理活性物质还包括脂联素（adiponectin）、神经肽Y、黑皮素（melanincortisole）、降钙素基因相关肽、胆囊收缩素、一氧化氮（NO）等。总的来说，目前虽然已经明确上述物质与IR的关系密切，但还有很多具体环节和机制不清楚，有待于进一步阐明。

（五）IR的后果

IR的后果主要体现在肝脏、肌肉、脂肪组织等胰岛素靶组织对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用障碍。

1．IR在肝脏的后果　主要表现为：肝脏糖异生增强，肝糖输出增多；肝脏的脂肪分解活性增强，脂肪合成降低；肝脏摄取葡萄糖和合成糖原的能力下降，导致餐后血糖升高；肝脏摄取胰岛素的能力下降，循环胰岛素水平升高。

2．IR在肌肉的后果　主要表现为：葡萄糖由骨骼肌胞质转位到细胞膜能力减退；对胰岛素敏感的GLUT－4活力下降，导致肌细胞对葡萄糖的摄取减少；骨骼肌细胞内的己糖激酶活性下降，肌细胞的糖分解利用和糖原合成皆受阻。

3．IR在脂肪组织的后果　主要表现为：激素敏感性脂酶活性升高，脂肪组织的脂解作用加强，三酰甘油分解为甘油及FFA，导致FFA大量释放；FFA及甘油作为底物在肝脏进行糖异生；FFA抑制骨骼肌葡萄糖氧化和糖原合成，并阻碍葡萄糖摄取。

（六）IR与高胰岛素血症

IR常伴有高胰岛素血症。其原因主要是由于IR导致胰岛Β细胞代偿性增加胰岛素的合成与分泌，以维持糖耐量的相对正常，因此慢性高胰岛素血症状态可以作为IR的标志之一。但随着病程的延长，长期处于过度分泌的胰岛细胞功能逐渐衰竭，胰岛素分泌量逐渐减少，最终不能维持正常的糖耐量，以致出现IGT或糖尿病。但由于胰岛长期高负荷分泌，可导致胰岛功能逐渐减弱甚至衰竭，因此在糖尿病晚期，患者的血清胰岛素水平往往很低，但此时仍有严重的IR。此外，在胰岛细胞瘤等疾病中，患者的血清胰岛素水平很高，但此时并没有明显的IR。可见，IR和高胰岛素血症并不能等同。