代谢综合征的相关疾病

前面已经提到代谢综合征涉及很多慢性非传染性疾病。这些疾病与胰岛素抵抗的关系目前有不同程度的研究。其中，研究较多、较深入的有原发性高血压病、冠心病、肥胖症和动脉粥样硬化症等。

（一）胰岛素抵抗与原发性高血压

胰岛素抵抗与原发性高血压之间的密切关系很早就被报道。目前已经肯定原发性高血压与胰岛素抵抗存在关联性，但与继发性高血压无明确关系。胰岛素抵抗与原发性高血压的关系主要表现在：①不管是在原发性高血压人群，还是在群体人群，血压（包括24h平均血压）与胰岛素敏感性均存在明显的相关性；②高血压病患者的一级亲属，即使血压正常，也常有胰岛素抵抗和高胰岛素血症；③采用正常血糖－高胰岛素钳夹技术证实，原发性高血压患者存在一定程度的胰岛素敏感性下降；④肥胖症、2型糖尿病等胰岛素抵抗相关疾病的患者，他们的血压值与血清胰岛素水平和胰岛素敏感性之间存在独立相关关系；⑤扩展葡萄糖钳夹试验表明，原发性高血压患者的胰岛素抵抗的主要部位在骨骼肌，主要环节在糖的非氧化处理障碍，即糖原合成减少。

胰岛素抵抗与原发性高血压之间孰因孰果还有争议，但目前更多倾向胰岛素抵抗是因。主要的证据有：①临床和动物实验均证实，糖尿病、肥胖症者采用运动或药物等方式改善胰岛素抵抗程度后，高血压也得到不同程度的改善；②高血压患者在发病初期就已经可以具有明显的高胰岛素血症和胰岛素抵抗；③动物试验证明，用蔗糖或果糖代替普通饲料喂养大鼠2周后可产生高血压，并伴有高胰岛素血症，如果继续喂养果糖饲料，原发性高血压可持续3个月以上，如果停止果糖饲料，则血压可以恢复正常；④美国的一项研究显示，血压正常但存在高胰岛素血症的个体，随访8年后，原发性高血压的患病率显著高于胰岛素水平正常者；⑤高胰岛素环境培养下，胰岛素靶细胞的胰岛素敏感性明显下降。

高胰岛素血症和胰岛素抵抗导致原发性高血压的机制尚不完全清楚，可能与以下因素有关：①胰岛素可以促进肾小管对钠的重吸收，因此高胰岛素血症引起水钠潴留；②高胰岛素血症可以促进交感神经兴奋和刺激儿茶酚胺释放；③高胰岛素血症可以引起细胞内钙离子代谢紊乱，使细胞内钙离子水平增高，而高钙可以增加血管的收缩性，增强血管外周阻力而致高血压；④高胰岛素血症可以和胰岛素样生长因子相互作用，刺激血管平滑肌细胞增生，增强血管外周阻力；⑤高胰岛素可以导致血管内皮细胞功能紊乱，一氧化氮等血管舒张因子减少，血管舒缩失调，可引起血管阻力增大；⑥高胰岛素血症可以导致肾素－血管紧张素－醛固酮系统紊乱，血管容易处于收缩状态，导致血压升高。

由于原发性高血压与胰岛素抵抗的密切关系，在治疗高血压时，应尽量采用能改善患者胰岛素敏感性的抗高血压药物。目前肯定具有降低胰岛素抵抗程度的药物是血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）、血管紧张素受体拮抗药（AraΒ）和α受体拮抗药，肯定可降低胰岛素敏感性的有β受体拮抗药和利尿药，钙拮抗药对胰岛素敏感性的影响比较复杂，一般认为长效钙拮抗药可以改善胰岛素敏感性，而短效钙拮抗药则可以恶化胰岛素抵抗。具体情况参考第13章中的糖尿病与高血压一节。

（二）胰岛素抵抗与冠心病

胰岛素抵抗综合征中的组成成分，包括血脂代谢紊乱、肥胖、2型糖尿病、高血压病、高胰岛素血症、IGT以及细胞内钙离子升高等，均是动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素。由于上述疾病和病理生理紊乱均是继发于胰岛素抵抗和高胰岛素血症，因此胰岛素抵抗是冠心病的重要危险因素。目前研究较多的是2型糖尿病，发现糖尿病患者，尤其是具有严重胰岛素抵抗的肥胖患者，冠心病的发病率为普通人群的10倍以上，因心肌梗死而死亡的机会与无糖尿病的冠心病患者再次发生心肌梗死的机会相同。

目前关于胰岛素抵抗引发冠心病的机制，大多数学者认为是胰岛素抵抗和高胰岛素血症引起血管内皮细胞功能紊乱所致。由于高胰岛素血症可以通过多种机制导致一氧化氮等血管舒张因子减少，氧自由基增多，血管内皮细胞受损，加上血脂紊乱和凝血－纤溶系统的紊乱，很容易导致泡沫细胞的形成，最后出现粥样斑块等改变，导致冠心病。

（三）胰岛素抵抗与肥胖

肥胖是与胰岛素抵抗关系最密切的疾病之一。肥胖者几乎都具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。此外，肥胖症患者罹患2型糖尿病、高血压病、动脉硬化其他胰岛素抵抗相关疾病的机会也明显超过一般人群。研究表明，肥胖者的肝脏、骨骼肌和脂肪细胞等胰岛素靶细胞对胰岛素刺激的葡萄糖摄取和利用产生明显的抵抗，导致糖原合成减少，肝糖输出增多。此外，肥胖者，尤其成年肥胖者的脂肪细胞体积增大，此种细胞对胰岛素的抗脂解作用不敏感，容易导致脂肪分解增加，游离脂肪酸释放增多。近来的研究发现，肥胖者的胰岛素抵抗，与肥胖者的脂肪总量关系不大，而与脂肪分布关系密切。脂肪主要存在于腰腹部的中心型肥胖（又称腹型肥胖、内脏性肥胖、男性肥胖或苹果形肥胖）的危险性远远超过脂肪主要存在于大腿、臀部皮下的女性肥胖（或梨形肥胖）。研究发现，反映腹部脂肪储存量的腰围和腰臀围比值与胰岛素敏感性的相关性很高，远超过反映全身脂肪储存量的体重和体重指数等指标。因此，具有腹型肥胖的人罹患胰岛素抵抗相关疾病的机会较大。

腹型肥胖者更容易出现胰岛素抵抗的机制目前尚不完全清楚，一般认为与下列因素有关：①腹型肥胖者的脂肪储存在腹腔内脏，这些脂肪与皮下脂肪相比，β3肾上腺素能受体表达较多，因此更容易分解，并释放出具有强烈致胰岛素抵抗作用的游离脂肪酸入血；②内脏脂肪合成和分泌肿瘤坏死因子α、抵抗素（resistin）和脂联素（adiponectin）等脂肪源性生理活性物质的能力更强，而这些物质均具有很强的致胰岛素抵抗的效应，能通过各种不同的非常复杂的方式引起或加重胰岛素抵抗。

（四）胰岛素抵抗与血脂异常

胰岛素抵抗与血脂异常的关系非常密切，凡是存在胰岛素抵抗的疾病和病理生理状态均很容易出现不同程度的血脂异常。胰岛素抵抗引起的血脂代谢异常主要表现为：患者以血清三酰甘油水平升高为主，血清总胆固醇水平轻度升高或正常。在血浆脂蛋白方面，以富含三酰甘油的极低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白降低为主，低密度脂蛋白水平一般正常，但成分有变化，以致动脉硬化作用很强的小而密的成分为主。

胰岛素抵抗引起血脂异常的机制尚不完全清楚，目前主要认为与下列因素有关：①胰岛素抵抗引起胰岛素相对不足，其抗脂解作用减弱，脂肪分解加速，游离脂肪酸释放增多，导致大量的游离脂肪酸被用来合成三酰甘油；②胰岛素抵抗导致血浆脂蛋白脂酶活性降低，导致极低密度脂蛋白中的三酰甘油不能正常降解；③胰岛素抵抗可导致肝细胞膜上的载脂蛋白CⅢ受体表达异常，引起三酰甘油代谢异常，血清三酰甘油水平升高。上述机制导致患者的高三酰甘油血症。而高密度脂蛋白水平下降可能与下列因素有关：①胰岛素抵抗导致胆固醇酯转运蛋白水平下降，脂蛋白之间的转化受阻；②胰岛素抵抗导致肝细胞膜上的脂蛋白受体异常，低密度脂蛋白向高密度脂蛋白的转化降低；③某些载脂蛋白水平出现异常，包括ApoA、ApoΒ100等，导致高密度脂蛋白的转化减慢。低密度脂蛋白成分的改变主要是由于胆固醇酯转运蛋白水平下降导致低密度脂蛋白的转化受阻所致。

（五）胰岛素抵抗与高尿酸血症

高尿酸血症是指血清尿酸水平超过男性420μmol／L（女性超过350μmol／L），主要是由于嘌呤代谢异常［嘌呤合成增多和（或）肾尿酸排泄减少所致］。长期的高尿酸血症容易诱发痛风以及肾损害（高尿酸性肾病）。大量的研究表明，胰岛素抵抗与高尿酸血症关系非常密切。高尿酸血症和痛风患者罹患2型糖尿病、高血压病、肥胖症和冠心病等胰岛素抵抗相关疾病的机会显著高于一般人群。不管是群体人群，还是高尿酸血症患者，血尿酸水平均与胰岛素敏感性呈显著正相关关系。评价机体胰岛素敏感性的黄金标准——正常血糖高胰岛素钳夹技术也证实高尿酸血症患者存在胰岛素抵抗。此外，肥胖患者减轻体重后，高血压患者采用ACEI治疗后以及糖尿病患者采用噻唑烷二酮衍生物等胰岛素增敏剂治疗后，在血压、血糖下降的同时，血尿酸水平也显著下降。

胰岛素抵抗引起高尿酸血症的原因尚不完全清楚，可能与高胰岛素血症有关：①胰岛素本身可以抑制尿酸的排泌；②胰岛素抵抗常引起肾素－血管紧张素系统亢进，而血管紧张素可以抑制尿酸的排泄；③胰岛素抵抗常伴有氧化应激增强，从而促进ATP的分解，增加尿酸的合成。但确切的原因有待于进一步的研究。因此在高尿酸血症患者进行降压、降糖和调脂治疗时，要尽量避免使用增加胰岛素抵抗的药物。

（六）胰岛素抵抗与凝血－纤溶系统异常

凝血－纤溶系统的紊乱已被目前公认为代谢综合征的重要组成成分之一。研究表明，该系统的紊乱不仅在血栓形成而且在动脉粥样硬化的发生、发展中起重要调节作用。在2型糖尿病、肥胖、高三酰甘油血症、冠心病等临床综合征时常伴有纤溶活性降低，主要表现为纤溶酶原激活物抑制剂－1（PAI－1）水平增高。

目前已经证明，PAI－1增高是继发于胰岛素抵抗的高胰岛素血症。体外实验发现将培养的HepG2肝细胞系暴露于胰岛素，则细胞PAI－1增加。葡萄糖、胰岛素、胰岛素原和胰岛素样生长因子1均可以使内皮细胞的PAI－1基因表达增加和PAI－1分泌增多。此外，糖尿病患者的血清PAI－1水平显著高于正常人群，而且与胰岛素敏感性呈显著负相关关系。使用胰岛素增敏剂后，PAI－1水平可以不同程度的降低。还有研究表明，在动脉粥样硬化形成过程中，PAI－1与血脂交互作用。已知PAI－1与VLDL以及三酰甘油呈显著正相关，VLDL引起内皮细胞和肝细胞PAI－1分泌增加，且呈剂量依赖性。因此，对于胰岛素抵抗综合征的患者，可以使用小剂量阿司匹林或其他改善微循环的药物以改善纤溶系统的紊乱。

（七）胰岛素抵抗与雄激素异常

胰岛素抵抗与雄激素异常的关系比较复杂。在男性，胰岛素抵抗与雄激素水平的关系呈双相性。在具有明显胰岛素抵抗的中心性肥胖的男性，血清睾酮水平较低，补充雄激素后则可改善胰岛素抵抗。但如果睾酮剂量过大，则又加重胰岛素抵抗。

在女性，胰岛素抵抗程度与雄激素水平呈明显的正相关关系，即女性胰岛素抵抗者常伴有雄激素水平增高。在某些出现明显女性男性化的疾病，患者可以出现的胰岛素抵抗，如A型胰岛素抵抗和C型胰岛素抵抗，包括黑棘皮病和矮妖精综合征（患者有明显的胰岛素受体和受体后缺陷）、多囊卵巢综合征、肥胖（尤其是中心型肥胖）等。目前以多囊卵巢综合征研究较多。

反映女性雄性化的指标主要有三种：血清睾酮、脱氢睾酮和性激素结合球蛋白（SHΒG）。目前认为相关性较好的是SHΒG。SHΒG降低是女性男性化的重要特征，其降低与血清胰岛素水平显著相关。但二者的具体关系尚不清楚。有人认为是雄激素过多导致胰岛素抵抗，但更多的学者认为是胰岛素抵抗引起雄性化。因为高胰岛素血症可以刺激卵巢雄性激素合成，这种刺激作用是通过胰岛素作用于卵巢胰岛素受体和IGF－1受体，影响LH及FSH受体以及LH／FSH协同作用等机制而实现。这一机制在多囊卵巢综合征（PCOS）中得到一定的证实。目前已经证实，PCOS患者给予罗格列酮或曲格列酮治疗后，患者的胰岛素敏感性得到改善，血清睾酮明显下降，有些患者恢复了排卵。

（八）胰岛素抵抗和肿瘤

胰岛素抵抗不仅是许多代谢相关疾病的共同病理生理基础，也是许多癌肿的常见特征，与代谢相关疾病的许多成分共存。人们早已发现许多肿瘤如结肠癌、胃癌、肉瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、局部头颈肿瘤均普遍存在着包括胰岛素抵抗，糖耐量异常，肝糖原产生及糖的再循环增加等代谢异常。动物试验也发现高胰岛素血症可促进癌剂诱发结肠、直肠癌上皮细胞的生长，另有病例对照研究表明高胰岛素血症和胰岛素抵抗是绝经后乳腺癌发生的危险因素。可见胰岛素抵抗与肿瘤确实存在着密切联系，胰岛素抵抗和高胰岛素血症对某些癌肿的发生有一定的作用；另一方面，许多肿瘤病人伴有胰岛素抵抗。

胰岛素抵抗是许多癌肿病人的特征性表现。然而癌肿时发生胰岛素抵抗的机制尚不十分清楚，且不同肿瘤的胰岛素抵抗机制可能不全相同。有研究发现肿瘤患者内源性TNF－α的产生与患者胰岛素抵抗的产生可能有关。脂肪细胞长期暴露于低浓度的TNF－α中可抑制胰岛素刺激的葡萄糖的摄取，并且脂肪细胞用TNF－α处理后可引起胰岛素刺激的胰岛素受体自动磷酸化中度降低和胰岛素受体底物－1的磷酸化显著的降低，这些结果均提示，TNF－α直接干扰了胰岛素受体信号传递，而阻止了胰岛素的生物活性，可能参与了肿瘤的胰岛素抵抗的形成。乳腺癌细胞上存在的酪氨酸激酶抑制药，可抑制基础和胰岛素刺激的胰岛素受体上的酪氨酸激酶活性，故可能与胰岛素抵抗产生有关。胰腺癌患者血清中胰淀粉样多肽（IAPP）浓度升高，有资料显示胰腺癌伴胰岛素抵抗以及后来发展为糖尿病与胰岛B细胞分泌过量的IAPP有关。此外在伴糖耐量异常的胰岛素抵抗的小细胞肺癌病人中发现，类胰岛素生长因子结合蛋白（IGFΒP）和GH的分泌增加，而IGF－1浓度减少，认为IGFΒP的升高可干扰IGF－1对GH分泌的调节和葡萄糖平衡。胰腺癌伴糖尿病患者胰岛素抵抗的关键部位在细胞内受体后，且在IGR－1的下游，即存在糖原合成及贮存减少的障碍，未伴糖尿病的胰腺癌患者亦有糖原合成酶活性减低及胰岛素抵抗。