国外监测情况

（一）自发呈报系统（spontaneous reporting system）

由国家或地区设立专门的药物不良反应登记处，成立有关药物不良反应监察专门委员会或监察中心，负责收集、整理分析自发呈报的ADR资料并反馈。特点是监察范围广，时间长。

目前，大多数国家的药品不良反应监察报告制度采取自发呈报制度，这是一种自愿而有组织的报告制度。它的一般流程为：

（1）医师、药师、护士或患者将可疑不良反应病例的情况填入药品不良反应报告表。

（2）该表可直接寄给相应制药企业或地区性药品不良反应监察中心或国家中心，也可呈报给医院药物不良反应监察小组，由该小组登记、存档及筛评后，再寄给制药企业或地区中心或国家中心。

（3）地区中心将该地区的报表登记、筛评和汇总后，分期分批上报国家中心；制药企业将收到的报表登记存档后，在限定的时间内呈报国家中心。

（4）国家中心将报表进行分类登记和汇总后，呈报给世界卫生组织国际药品监察合作中心。

（5）各级中心一方面对所收集的资料进行筛评、分类和汇总，并将一般情况、汇总情况和特殊情况等反馈给下级中心；另一方面分析研究资料，发现信号、警兆或趋势，以通报等形式提请医务人员注意，或通过召开生产企业参加的质询会议等形式，听取解释和建议；情况严重时，组织或督请有关机构或制药企业进行药物流行病学调研。

1．英国黄卡制度　自从1961年沙利度胺事件发生后，英国对药品上市前后的安全评价问题进行了认真的探讨，1963年设立了药品安全委员会（Committee of Safety on Medicine，CSM），其主要任务是审查新药及实验科学证据，对该药毒性提出意见等，共设6个分委员会（subcommittees），药物不良反应监察小组委员会即为其中之一。1964年CSM成立药物不良反应登记处，实行药物不良反应监察自发呈报制度，印制统一表格发给医师，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报。采用黄颜色的卡片可提高医务人员对药物不良反应的警惕性，黄卡发至全国各医院及家庭医师，以此作为药品上市后监察的一种手段，此即英国的黄卡系统（yellow cards system）。其参与人员最多、监测范围最广并不受时间和空间限制。目前世界各国的ADR监测中心收集的ADR数据绝大多数是以这种形式上报的，黄卡系统最大的优点是：可以永久性地使监察工作开展下去，信息广泛且有代表性，耗资少。其显著缺点是：①漏报率高，报告人容易重视严重程度较高、潜伏期较短的药物不良反应，而忽视程度较轻、潜伏期较长的ADR。重视报告新药的ADR而忽视老药的ADR。②由于患者的临床症状复杂，同时使用多种药物，药物与可疑ADR之间的因果关系很难界定；③不能计算ADR发生率。由于从报告制度本身无法了解使用可疑药物的实际人数，因而难以计算不同药品的ADR发生率。

但黄卡系统在药物不良反应监察中仍起着重要作用，例如雌激素诱发血栓栓塞就是通过这种途径才被发现的。1974年Flelix和Wright等在英国医学杂志（BMJ）上发表关于普拉洛尔可引起眼－皮肤－黏膜病变的报道，随后不久，各地陆续报道了应用普拉洛尔后发生类似的反应的报告，明确了其因果关系，终于在1975年停止出售普拉洛尔。普拉洛尔事件在英国给有关用药安全问题的人们带来深刻的教训。

2．澳大利亚蓝卡制度　澳大利亚药物评价委员会于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年建立药物不良反应自发呈报制度，要求医师报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即蓝卡系统（blue card system），上报人可复印使用。澳大利亚将收到的药物不良反应报告汇编成册，由卫生部出版，供医务人员在工作中参考，这对呈报者、药厂和感兴趣的医师们都是非常有用的，该呈报制度经过近30年来不断改进与完善，为最大限度地减少药物不良反应的发生奠定了基础。澳大利亚药物不良反应登记处（the Australian Registry of Adverse Drug Reactions）隶属于澳大利亚卫生部，但该领域的活动则由澳大利亚药物评价委员会（Australian Drug Evaluation Committee，ADEC）领导，作为卫生部药物安全性方面的咨询机构。最早于1970年成立了由专家组成的药物不良反应咨询委员会（Adverse Drug Reactions Advisory Committee，ADRAC），该组织系ADEC下的一个小组委员会（subcommittee），负责处理全国所有关于药物不良反应方面的事宜。医师和药师在日常诊治工作中如发现有可疑药物不良反应时，即可通过电话、信件或填写统一的蓝色表格（即蓝卡）向ADRAC报告，医院也可呈报患者在住院期间所发生的药物不良反应，ADRAC要求呈报的可疑药物不良反应内容包括：①新药所有可疑的药物不良反应；②所有可疑的药物相互作用；③明显影响患者治疗过程的可疑药物不良反应，如死亡、危及生命、因药物不良反应而住院、丧失劳动力、增加调查和治疗费用、分娩缺陷等。药物不良反应分为肯定、很可能、可能和不太可能四种等级。ADRAC定期举行会议（每1～2个月举行1次），讨论和评价所收到的药物不良反应报告，确定专题研究以及建议卫生部采取各种必要的措施，以求最大限度地降低药物不良反应的发生。该小组委员会所面临的问题是如何使医疗机构重视药物不良反应，鼓励医师继续保持协作和呈送报告，并将重要的药物不良反应信息反馈给医务人员。自1974年起，ADRAC每月出版一期澳大利亚药物不良反应通报（Australian Adverse Drug Reaction Bulletin），发至全国各医疗单位和医师，澳大利亚于1972年还建立了先天性异常委员会（Congenital Abnormalities Committee），回顾所有药物可疑性致畸作用的报告以及对所有可能致畸的药物进行监察，从70年代初期开始，ADRAC将有关药物不良反应报告的临床详细资料送往世界卫生组织药物监察组织进行国际间的合作交流。

3．美国自发呈报体系与强制报告体系　美国的药物不良反应监察报告制度最初是由美国医学会（American Medical Association，AMA）于1954年建立起来的，当时主要收集药品特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的药物不良反应。1961年以后才扩大到对所有药物的不良反应。1962年，美国国会通过了Kefauver－Harris对《食品、药品、化妆品法》的修正案，规定所有的药物不良反应必须报告美国食品药品监督管理局（FDA）。AMA也把这个工作移交给了FDA。该国的药物不良反应监察制度原来主要依靠医务人员直接报告药物不良反应的病例。1985年2月以后，FDA根据美国法律第21类的有关条款规定药品生产企业必须报告本企业产品的药物不良反应，实际上使自发呈报制度变成了法定报告制度。企业不按规定的要求、规定的时间认真报告即被认为是违法，FDA有权给予相应的处罚。有关法律条款的主要内容是：

（1）所有严重的、药品使用说明书上没有的药物不良反应，或者说明书上虽然列入，但报告率有明显增加的药物不良反应，药品生产企业必须在收到报告后的15d以内报告FDA。

（2）对于程度不严重、说明书上已经列入且报告率没有明显增加的药物不良反应，药品生产企业也必须定期提供汇总报告。新药批准后的头3年里每季度1次，3年后每年1次。与有些国家不同，FDA不仅收集药品在正常用法用量情况下的药物不良反应，而且收集药物过量情况下的药物不良事件，药品缺乏疗效也被认为是不良事件。

（二）医院集中监测

医院集中监测是指在一定的时间段（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用做详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是患者源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测，从而计算相应的ADR发生率并探讨其危险因素，资料详尽，数据准确可靠。根据对象分：住院患者和门诊患者，是以患者为线索，了解用药及ADR情况。患者源性（patient－oriented）监察和药物源性（drug－oriented）监察是以药物为线索对某一种或几种药物的ADR的监察。集中监测由于是在一定的时间、一定的范围内进行，故得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，其应用受到一定限制，除非为某一特别目的而进行。我国在ADR监测初期阶段曾进行多次集中监测，但规模偏小，资料难以共享。一些学者建议每隔10年左右进行1次大规模的医院集中监测，以对ADR的发生概况及药物利用进行全面的药物流行病学研究。将处方事件监测与医院集中监测优点结合起来的综合性医院药物监测（comprehensive hospital drug monitoring），也即住院患者的ADR事件监测（event monitoring of ADR in inpatients）具有其独到之处，研究结果表明，所开发的事件监测系统可定量分析住院患者的ADR发生情况，随着患者资料的积累，可用于研究住院患者的药物安全性及其疗效。如波士顿药品监察合作计划（Boston collaborative drug surveillance program，BCDSP），是一种以医院为基地，以住院患者为对象的对药物不良反应进行集中监察的计划。患者住院期间严格登记用药情况和发生可疑药物不良反应的情况，并且由经过培训的护士了解和登记患者住院前3个月的用药情况，以及患者过去的变态反应史（包括非药品因素的变态反应）和药物反应史，甚至烟、酒、咖啡、人工甜味剂、茶和其他饮料方面的嗜好等。通过这个计划不仅可以了解住院患者总体的药物利用情况，收集潜伏期较短的药物不良反应，而且可以了解什么样的患者更容易遭受某些药物不良反应的危害，鉴别患者住院期间主要威胁生命的事件与药物的关系，以及药物性原因在引起患者住院中的作用等。参加这个计划的除波士顿的5个医院外，还有罗得岛、伦敦、加拿大、以色列等地的另外几家医院。每份病例主要监察四方面内容：入院记录包括患者性别，年龄，民族，出生地，既往史（特别是ADR史），家族史，吸烟、嗜酒、喝咖啡、红茶等嗜好。入院时进行必要的实验室检查，询问入院前一个月用药史，记录治疗理由，使用过的药物名称、频度与疗程；服药开始和终止记录；药物不良反应调查：如发现可疑ADR，24h内由临床药理组进行调查，填写ADR表。详细记录不良反应的发生，发展和转归情况，（包括日期，发现表现形式，程度，类型，部位，持续时间，ADR处理，预后等）；出院记录等四方面内容，如静注依地尼酸引起胃肠道出血；苯妥因钠致血尿素氮增高；水合氯醛增加华法林的活性；肝素可使妇女尤其老年妇女出血倾向；都是通过BCDSP监察而获得。

（三）处方事件监测

处方事件监测（Prescription Event Monitoring，PEM）由英国统计学家David Finney于1965年首先提出，处方事件监测是对上市药品的一种重点监测制度。其目的是对新上市药品进行重点监测，以弥补志愿报告制度的不足。办法是收集新上市药品的若干个处方，然后要求处方医师填写问卷回答有关患者的一系列问题，包括任何新的诊断、任何原因的就医或住院、一种并发症意外加重（或改善）、任何可疑的药物反应或任何需要记入病历的主诉。这是首先在英国推行的一种制度。它的优点为：第一，它能计算药品不良反应的发生率；第二，由于记录了所有的药品不良事件，能识别其他监测方法难于识别的药品不良反应。1980年英国南安普敦大学在卫生和社会福利部以及约30个药品生产企业的支持下，成立了一个药品调查研究中心，建立了处方事件监测制度。其操作流程如下：在选定要研究的一个药物后，研究小组从处方计价局调出某时段内全国所有开过此药的处方，由药物安全研究小组把这些处方资料储存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得进行深入研究后，由药物安全小组根据处方医师地址邮寄ADR调查表（即绿卡），了解所有曾使用过该药的患者在服用该药品后有没有发生ADR，若发生过ADR，需按照ADR调查表认真填写。由于能够筛选到一段时间内所有服用该药品的患者，又能大概了解到该药ADR发生情况，这样由于分子和分母均已知，就能计算出该药的ADR发生率。其优点是不干预医师的处方习惯，能迅速从所有开过该药的医师处获得报告，能计算ADR发生率。缺点是ADR发生率的分子可信度取决于医师填写的绿卡的回收率。PEM正式开始于1982年，已对诸如雷尼替丁、吲哚美辛、地尔硫、依那普利等许多药物进行监察。目前监察所有上市的药物。收集上市后新药的所有处方，通常为一年，常规随访死亡者。