药源性胰腺炎

近年来医学专家发现，随着越来越多的化学药品的应用，由药物引起的药源性胰腺炎有增加趋势，而且不少的药源性胰腺炎患者缺少胰腺炎的特征性表现，易被误诊或漏诊，并因此导致不良后果，故应对此有所认识和警惕。

能够导致药源性胰腺炎的药物种类较多，机制也有所不同，主要的有皮质醇性，抗生素性（包括红霉素、四环素、磺胺等），利尿药（包括氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等），以及抗肿瘤药、非甾体抗炎药、抗抑郁药等。因此，当使用上述药物期间，如果出现急性、亚急性胰腺炎或急性腹痛而无其他原因可以解释时，应考虑到药物性胰腺炎的可能性，注意观察血清酶的变化，结合B超或CT检查应尽早明确诊断。

【病因】　自1955年首次报道利尿药、糖皮质激素引起急性胰腺炎以来，迄今已知有19类85种药物可引起或可能引起药物性胰腺炎，即由用药继发的胰腺分泌功能障碍或胰腺组织器官性损害并有相应临床表现的胰腺炎。胰腺炎是常见病之一，大多由于酗酒、暴食、胰管阻塞、胆结石、胆道感染或外伤、手术等所致，病情严重而凶险，死亡率较高。近些年来发现，某些药物应用不当，也会引发胰腺炎，但至今尚未被人们所认识和重视，现将部分此类药物简介如下。

1．维生素D　可提高小肠对钙的吸收，但大量使用会引起高血钙，从而促进胰蛋白酶原转化为胰蛋白酶，并抑制胰蛋白酶降解，以致酿成胰腺炎。

2．苯乙双胍（降糖灵）　糖尿病患者大量服用后，会发生急性出血坏死性胰腺炎，甚而伴有低血糖休克，常因心室停搏而死亡。

3．四环素　长期大量使用，会使胰腺的蛋白质合成和分泌受到损害，可导致胰腺炎，特别是肾功能不良者更易发生，如急性肾衰竭患者应用四环素，可引起急性肝脂肪变性，并发生急性胰腺炎。

4．甲硝唑　当阴道感染者服用后，有时会发生急性胰腺炎。

5．青霉胺　有的患者首次应用该药，即发生胰腺炎，治愈后再次服用，又会复发。

6．利尿药　大量应用呋塞米、依他尼酸、氢氯噻嗪等，均会引起急性胰腺炎，甚至出现休克。这可能与低血钾、胰细胞功能紊乱、胰血循环不良、胰管内分泌液黏稠及过敏等因素有关。

7．磺胺类　如柳氮磺胺吡啶等，皆可引起胰腺炎。

8．甲基多巴　特别适用于肾性高血压患者，但有人应用2～3周后，即引起胰腺炎。待停药后，才逐渐恢复正常。

9．雌激素　如己烯雌酚与口服避孕药等，可因甘油三酯增高，诱发胰腺炎。也可使血清脂质微粒凝聚，引起高凝状态，使胰腺微血管栓塞，引起局部毛细血管和胰腺泡损害，而发生胰腺炎。此时患者除有腹痛、淀粉酶升高外，尚可有高脂血症。

10．促皮质素　即ACTH。若用于肾病患儿，胰腺炎发生率竟高达28%～40%。主要由于胰腺分泌物浓稠、胰腺管上皮增生，使胰管阻塞、胰液流出困难所致，有时可导致患者休克死亡。

11．西咪替丁　用于治疗胃及十二指肠溃疡3个月后，有的患者会出现水肿型或出血型急性胰腺炎。

12．氨苄西林　据报道，有患者因患胆石症而致慢性胆囊炎反复发作，给予该药每日静脉滴注，用至第7天，突然发生胰腺炎。

13．其他

（1）抗凝血药：若过量使用华法林，会使胰腺组织出血，而发生胰腺炎。

（2）利福平：为治疗结核病的要药，长期应用可损害胰腺，引起胰腺炎。

（3）硫唑嘌呤：广泛用于类风湿关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜等疾病，也用于器官移植与克罗恩病，用药期间均可能诱发胰腺炎。

（4）普鲁卡因胺：为常用抗心律失常药之一，有的患者用后，会发生急性胰腺炎。若用胺碘酮、依那普利与洛伐他汀等，也不容忽视。

（5）门冬酰胺酶：有的白血病患者注射该药后，会诱发胰腺炎。其中急性出血性胰腺炎为最严重的并发症，短期内即可导致死亡。

（6）顺铂、长春新碱、阿糖胞苷等，也会引发胰腺炎。

（7）醋碘苯酸钠：又称泛影钠。常用于主动脉造影，可引起急性胰腺炎。这是因为它能够损害胰腺内皮细胞，从而导致胰腺内出血，胰液外溢。

（8）红霉素、罗红霉素、异烟肼、呋喃妥因、赛庚啶、二氮嗪、考来烯胺及氯丙嗪、卡马西平、丙戊酸钠等，也会引起胰腺炎。

表5－7列出了可以引起胰腺炎的药物，胰腺炎分为急性和慢性两种，药源性胰腺炎大多是属于急性的，急性发作时一般可恢复正常功能，慢性状态下胰腺功能的损害是不可逆的。药物引起的胰腺炎与其他原因引起的胰腺炎相比没有其他典型特征。可以引起胰腺炎的药物分确定的、可能的、有疑问的三类，如果在进行治疗过程中，胰腺炎一直加重，停药后胰腺炎症状减轻，再次给药又可引发胰腺炎，则可肯定该药物是与胰腺炎相关的；如果只有部分与上述情况类似，则认为药物是可能与胰腺炎相关；如果支持这种相关性的证据不充足或者是矛盾的，则可以认为这个药物与胰腺炎的关联是可疑的。

表5－7　可引起胰腺炎的药物

（续　表）

【临床表现】　与其他原因引起的急性胰腺炎相似，药源性胰腺炎的典型症状有腹痛、恶心、呕吐、腹胀和低热，可能还伴有放射到后背的疼痛、低血压、精神障碍和黄疸。其他还有胰腺脓肿的增生、假性囊肿形成、皮下脂肪坏死等。

【致病机制】　胰腺有两个功能：内分泌和外分泌。胰腺的内分泌功能是分泌胰岛素，胰腺外分泌功能分泌胰液，胰液由水、电解质和一些消化酶组成，胰腺分泌的酶主要包括蛋白水解酶（胰蛋白酶原、糜蛋白酶原、弹性蛋白酶原、羧肽酶原A和羧肽酶原B）、淀粉分解酶（淀粉酶）、脂肪分解酶（脂肪酶、磷脂酶、酯酶）、核酸水解酶（脱氧核糖核酸酶、核糖核酸酶）及其他，如胰蛋白酶抑制药。蛋白水解酶类在胰腺以酶原的形式分泌，需要胰腺外触发器予以激活，肠激酶在十二指肠中将胰蛋白酶原转化为胰蛋白酶，进而激活其他所有的酶。胰腺通过分泌酶原和低浓度的胰蛋白酶抑制药来保护其自身免受自消化的破坏，急性胰腺炎是蛋白水解酶类过早地在胰腺激活而引起的胰腺炎症。引发药源性急性胰腺炎有药物对胰酶产生原位激活作用，药物直接毒性或继发微循环破坏胰腺间质细胞内的屏障防护作用，从而启动胰腺的自身消化机制，引发炎症。

药源性胰腺炎有几种可能的发病机制，许多药物可能通过阻塞胆管引起胰管高血压或增加胰液黏度导致外周胰管破裂释放酶原而致细胞的自身消化（表5－8）。免疫抑制药和皮质类固醇可能因为免疫抑制作用而增加患者对感染的易患因素，从而引起药源性胰腺炎。已知一些药物引起药源性胰腺炎的机制或可能的机制为下列的一种或数种。

表5－8　药源性胰腺炎的发病机制

（续　表）

1．直接毒性作用　药物的毒性直接作用于胰腺细胞而导致药物性胰腺炎，如利尿药（呋塞米、氢氯噻嗪等）、非甾体抗炎药（舒林酸、羟基保泰松等）、抗癌药（门冬酰胺酶、长春碱等）、降压药（甲基多巴、卡托普利等）及丙戊酸、四环素、喷他脒、去羟肌苷。

2．免疫反应或变态反应　一些药物可导致胰腺充血、水肿，释放激活胰酶的组胺、炎症渗出物等而引发药物性胰腺炎，如磺胺类药、肠道抗炎药（柳氮磺吡啶、美沙拉嗪等）、甲硝唑、硫唑嘌呤及巯嘌呤等。

3．特异体质反应　少数特异体质患者对某些药物比较敏感也可导致药物性胰腺炎，如西咪替丁、法莫替丁、甲基多巴、胺碘酮及α－干扰素。

4．高血脂或高血钙　高血脂或高血钙可导致胰腺导管的渗透性增加及促使胰腺分泌旺盛形成药物性胰腺炎，如苄噻嗪、丙泊酚及雌激素可致高血脂或高血钙。

5．胰管阻塞或胰液排泄不畅　一些药物可使胰腺内压增高，腺泡破裂，胰酶进入间质后被激活，从而引发药物性胰腺炎。如血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）可导致胰管阻塞。利尿药、非甾体抗炎药可导致胰液排泄不畅。

6．胰腺血管水肿或血栓形成　一些药物可致胰腺缺血，进而发生腺泡坏死，胰酶被激活而导致药物性胰腺炎，如ACEI致胰腺血管水肿，雌激素致血栓形成。

7．Oddi括约肌收缩或胆管阻塞　一些药物可导致胆管内压力超过胰管内压，使胆汁反流至胰管，激活胰酶造成药物性胰腺炎，如可卡因、奥曲肽致Oddi括约肌收缩，利福平结晶致胆管阻塞。

8．个体因素　需要强调的是，应用上述药物而引发药物性胰腺炎的仅为少数人。因此，遗传、年龄、性别、合并疾病等个体因素对药物性胰腺炎发病的影响亦不容忽视。

【防治措施】　药源性胰腺炎较为罕见，对临床医师来说重要的是了解这个可能的情况，当没有其他的胰腺炎病因时应该考虑是否有药物引起的可能，当用过可引起胰腺炎药物治疗的患者感到腹部不适感越来越重时，需要进行血清脂肪酶和淀粉酶浓度测定。

同其他原因引起的急性胰腺炎一样，药物性胰腺炎也以腹痛为首发或主要表现。一般认为下列几点有助于药物性胰腺炎的诊断：药物治疗相关疾病期间出现腹痛等症状，实验室检查（血淀粉酶或脂肪酶）和（或）影像学（超声或CT）确诊为胰腺炎；病史及影像学检查可排除胆源性、酒精等其他因素；停药或停药配合对症治疗可使之好转或痊愈；再次应用同样药物可重新诱发。

一旦怀疑为药物性胰腺炎，应立即停药或换药，部分轻症者仅需停药即可。如需治疗，其处理同急性胰腺炎。此外，还应告之患者致病药物，以避免复发。一旦确诊为药物性胰腺炎，及早停用致病药物，再按急性胰腺炎的禁食、胃肠减压、对症治疗等措施处理，如果停药及时或处理得当，大多可于3～5d后痊愈，预后较好。极少数对非手术治疗无效的持续性器官功能不全或进行性衰竭，合并细菌感染的胰腺坏死需手术清除，恢复期遗留的假性胰腺囊肿也需手术治疗。