功能性垂体腺瘤的诊治现状

绝大多数垂体腺瘤具有较高的分泌功能，使血中激素水平升高，并产生相应的临床症状。但也有一些垂体腺瘤并不使血中激素水平升高，也无激素过多症状，称为临床无功能垂体腺瘤，简称无功能垂体腺瘤（functionless　pituitary　adenoma），亦称临床无活性垂体腺瘤（clinically　inactive　pituitary　adenoma，CIPA）、无内分泌活性腺瘤（endocrine－inactive　adenoma）或非分泌性垂体腺瘤（nonsecretory　pituitary　adenoma）。无功能腺瘤占所有垂体腺瘤的25%～30%。

无功能垂体腺瘤实际上是一组异质性肿瘤，它们中的大多数具有分泌功能，只是其分泌功能较低，不引起血激素水平的升高。体外研究以及免疫细胞化学研究的结果证明绝大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞，它们实际上为分泌功能很低的促性腺激素瘤。有些无功能腺瘤可能确实没有分泌功能，其细胞来源不清，称为裸细胞瘤或无特征细胞腺瘤（null cell　adenoma）。

【临床表现】　无功能腺瘤一般不伴有垂体激素高分泌症状，其临床表现主要由肿瘤的占位效应所引起。由于激素过多症状不明显，故患者就诊时多已为大瘤，其占位效应也就比较明显。肿瘤的占位效应产生的症状有：头痛、视野缺损、视力下降、高催乳素血症及腺垂体功能减退症，严重者可有恶心、呕吐等颅内压升高症状以及下丘脑功能紊乱。视野缺损等视觉异常相当常见且发生较早，约半数病人因此而就诊。Arafah（1986）统计了26例无功能腺瘤，发现73%的病人有视野缺损，42%的病人有视力减退，23%的病人有头痛，23%的病人有性腺功能减退，12%的病人有软弱疲劳。高泌乳素血症也很常见，乃因垂体柄效应所致。Bevan等（1992）对文献中84例无功能腺瘤作了总结，发现有33例合并高催乳素血症，平均血PRL浓度为113ng／ml。

肿瘤在鞍内生长可压迫正常的垂体细胞，从而引起不同程度的垂体功能减退。一般来说，促性腺激素细胞最易受累，其次是TSH细胞，再次是GH细胞和ACTH细胞。上述细胞受累后分别出现性腺功能减退、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退及生长激素缺乏的表现。

继发性性腺功能减退是无功能腺瘤突出的表现，约见于96%的病人。男性出现性欲减退及阳萎，女性出现月经减少乃至闭经。正常垂体受压使得促性腺激素分泌减少是引起性腺功能减退的主要原因，此外，高催乳素血症（垂体柄受压所致）也是导致性腺功能减退的重要原因。手术后或经溴隐亭治疗后，随着血催乳素水平的正常，性腺功能亦可恢复，支持上述观点。约80%的病人有轻至中度的高催乳素血症，应同PRL瘤鉴别。性腺功能减退的另一机制是，肿瘤分泌无生物活性的游离促性腺激素亚单位，这些亚单位可与性腺细胞结合，它们不能刺激性腺细胞却阻断了正常促性腺激素同靶细胞的结合，因而出现性腺功能减退。应该注意的是，虽然患者的性腺功能减退，但血促性腺激素及其游离亚单位的水平可高于正常。据报道，约36%的病人血FSHβ水平升高，约22%的病人血α亚单位水平升高，约15%的病人血FSH水平升高，LH和LHβ升高的则少见。上述各项血清标志常同时升高，最常见的组合为FSHβ及α亚单位和FSH同时升高，此种组合的病人虽有FSH的升高，但其性腺功能仍降低，原因可能是FSHβ阻碍了FSH的作用。值得注意的是，虽然绝大多数病人表现为性腺功能减退，但少数病人因血LH水平升高可使睾酮分泌增加，病人可出现性欲亢进等表现。约8%的肿瘤以单独的α亚单位水平升高为特点，血α亚单位水平的升高一般不产生症状。

GH缺乏的发生率很高，但程度多较轻，一般需通过刺激试验方可明确。继发性甲状腺功能减退及肾上腺皮质功能减退也很常见，但症状严重者少见。GH缺乏、甲状腺功能减退及肾上腺皮质功能减退皆因正常垂体组织受压所致。少数病人还可出现尿崩症。

【诊断与鉴别诊断】　无功能垂体腺瘤的诊断要点为：①存在垂体瘤的影像学证据；②有头痛、视野缺损等垂体占位的表现；③无垂体激素过多的临床表现和实验室证据（PRL除外）；④有腺垂体功能减退的表现。

垂体及其靶腺激素的测定对无功能腺瘤的诊断具有重要意义。由于大多数无功能腺瘤患者有血PRL水平的升高，故PRL测定具有重要意义。多数患者血促性腺激素水平降低或在正常范围，但少数患者可有血促性腺激素和（或）其亚单位的升高。性激素的水平一般下降。血TSH及GH和ACTH水平一般正常或轻度降低，其储备功能及靶腺激素水平也多降低，但显著降低者不多见。偶尔，无功能腺瘤作为亚临床GH瘤或ACTH瘤，则24h尿皮质醇或血IGF－Ⅰ水平可轻度升高。无功能垂体腺瘤对下丘脑激素的反应具有一定的特点，这在诊断上具有重要意义。常见的利用下丘脑激素的诊断试验有：

1．TRH试验　正常促性腺激素细胞并无TRH受体，故给正常人注射TRH并不引起血LH和FSH水平的升高。大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞，约1／3的瘤性促性腺激素细胞含有TRH受体，它们对TRH有反应。约40%的无功能腺瘤病人于注射TRH后血促性腺激素和（或）其亚单位水平升高。

2．GnRH试验　无功能垂体腺瘤多起源于促性腺激素细胞，这些瘤性促性腺激素细胞含有GnRH受体，故对内源性GnRH及GnRH激动药性类似物及GnRH拮抗药都有反应。正常情况下，GnRH对促性腺激素细胞的刺激作用依赖于其特征性脉冲分泌，如连续给予GnRH或长效GnRH类似物则出现失敏现象，促性腺激素分泌反而减少。无功能腺瘤不存在这种失敏现象，这是其特征之一。据Klibanski等（1989）报道，持续给予无功能腺瘤患者长效GnRH类似物D－Trp6－Pro9－NEt－LHRH后，血LH及FSH和α亚单位水平都升高。无功能腺瘤对GnRH类似物的这种异常反应可能因瘤细胞的内在异常所致，具有一定的诊断价值。

由于无功能垂体腺瘤缺乏特异的血清激素标志，故确诊常很困难，有时需依赖手术标本的病理检查及免疫细胞化学检查。

由于无功能腺瘤常伴有血PRL水平的升高，故易与PRL瘤混淆。无功能腺瘤患者的血PRL水平多为轻至中度升高，一般低于6．8nmol／L（150ng／ml），而PRL瘤的血PRL水平一般超过9．1nmol／L（200ng／ml）。部分无功能腺瘤血促性腺激素或其亚单位水平升高，亦有助于鉴别。沉寂性ACTH细胞瘤与PRL瘤极为相似，其鉴别有赖于病理检查及免疫细胞化学检查。

【治疗】　同其他垂体腺瘤一样，无功能腺瘤的治疗方法也有3种：外科治疗、放射治疗和内科治疗。目前仍以外科治疗为首选，手术效果不佳或术后复发者可加用放射治疗，肿瘤压迫症状不显著者可试用内科治疗，如内科治疗效果不佳仍应采取手术治疗。

1．外科治疗　是否采用外科治疗常取决于肿瘤的大小及临床表现。对于压迫症状较明显且瘤体较大者一般推荐外科治疗，成功的手术可有效地解除因肿瘤占位效应而产生的一系列症状，而且手术标本可做免疫细胞化学等检查，这对明确诊断具有极为重要的意义。对于无症状的微腺瘤则并不推荐手术治疗。一般认为，对于存在视野缺损及神经症状者应尽早手术，以防止视交叉和脑神经出现不可逆性损害。目前多采取经蝶术式，此种术式约可使90%的病例视野缺损获得改善，约60%的病例视力可完全恢复。据Laws报道，患有无功能垂体腺瘤的绝经前妇女如果手术前存在月经减少或周期延长，则术后有90%的病人月经恢复正常；如果术前有闭经，则术后只有46%的病人月经恢复正常。这说明，术前性腺功能减退的程度越重，术后恢复到正常的机会就越小。

经蝶手术最主要的并发症是垂体功能减退。据Arafah报道，术后GH缺乏、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退的发生率分别为85%，35%，46%和65%。不过，这些数据并不能反映手术本身对垂体功能的影响。据Laws报道，术前垂体功能正常的微腺瘤病人术后出现垂体功能减退的概率只有3%，术前垂体功能正常的大腺瘤病人术后出现垂体功能减退的概率也仅5%。约30%的病人术后立即出现多尿，但多为一过性，术后1周仍有多尿者只占3%～10%。1%～2．4%的病人于术后7～10d出现低钠血症。1%～4%的病人术后视野缺损加重，0．5%的病人出现脑脊液鼻漏，3．9%的病人出现脑膜炎。

据Laws报道，手术治疗10年后的复发率约16%。术后应做MRI检查以评估手术切除是否彻底。如果手术切除不彻底，则术后复发率超过1／3。如果肿瘤已完全切除，则术后3年的复发率不到3%。对于切除不彻底的肿瘤，术后应做放射治疗。

显然，术后垂体功能减退的发生率显著低于术前，说明经蝶手术在恢复腺垂体功能方面是有效的。不过，经蝶手术在改善GH缺乏方面并无很好的效果，原因可能是GH细胞一经损伤就很难恢复。

2．放射治疗　手术切除不完全或术后复发者可做术后放射治疗。有研究表明，术后采用放射治疗者其复发率并不较术后不予放射治疗者低，造成这种结果的原因可能是病例选择上的不同。目前多数学者认为，术后放射治疗对于提高无功能腺瘤的预后具有一定的意义。Katznelson等提出，经蝶手术后的第1年内应每6个月随访1次，以后的5年里应每年随访1次，再以后每2年随访1次，每次随访应做MRI及视野检查，如有肿瘤生长的证据应立即开始放射治疗（或考虑再次经蝶手术）。常规放射治疗的总剂量约为45Gy，每日剂量1．8Gy。放射治疗主要的副作用为垂体功能减退。据Snyder等（1986）报道，放射治疗4～5年后继发性肾上腺、甲状腺和性腺功能减退的发生率分别为62%，39%和62%。因此，放射治疗后应定期测定垂体激素及靶腺激素的水平。

伽马刀对无功能垂体瘤有良好的治疗效果。据报道，几乎100%的微腺瘤和90%的大腺瘤可通过伽马刀治疗而使肿瘤得到控制。约30%的病人经过伽马刀治疗后瘤体缩小超过一半。伽马刀治疗的放射损伤发生率较低，发生脑神经损伤及新的垂体功能减退者不到5%。

3．内科治疗　无功能垂体腺瘤的内科治疗近年取得不少进展，但仍然不能令人满意。目前用以治疗的药物主要有生长抑素类似物和多巴胺增强剂，Gn－RH激动药及GnRH拮抗药也曾试用于临床，但因效果不佳而未能广泛应用。

（1）奥曲肽：研究表明，很多无功能垂体腺瘤含有生长抑素受体，这是长效生长抑素类似物奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的基础。Katznelson等（1992）用奥曲肽治疗6例α亚单位腺瘤（100μg，皮下注射，2／d），结果3例血清α亚单位水下降，平约下降50%，且其中2例瘤体有缩小。值得注意的是，部分病人瘤体虽有缩小但血清α亚单位水平并无显著下降，提示奥曲肽具有独立的抗增生效应，这一效应不依赖于它对激素分泌的影响。奥曲肽的疗效与肿瘤的生长抑素受体密度有关，生长抑素受体密度越高则疗效越好。应该承认，对大多数无功能垂体腺瘤来说，奥曲肽并不能使其缩小，但这并不意味着奥曲肽对无功能垂体腺瘤无效，因为如不用奥曲肽治疗这些肿瘤将进一步增大。对于极少数起源于GH细胞的无功能腺瘤（即所谓亚临床GH细胞瘤）来说，奥曲肽则具有较好的治疗效果。Liuzzi等总结了文献中92例用奥曲肽治疗无功能垂体腺瘤的报道，其中大多数肿瘤体积无变化，只有10例（11%）显示瘤体缩小。极少数病人在奥曲肽治疗后肿瘤反而增大，目前认为这主要是肿瘤的自然病程决定的，生长抑素受体－G蛋白－效应器耦联异常可能也是原因之一，受体－G蛋白－效应器耦联异常使得奥曲肽不仅不降低瘤细胞内Ca2＋浓度，反而使其升高，从而促进瘤细胞的增生。奥曲肽常用的剂量为150～600μg／d，但也有用至1．2mg／d的，其疗程从数月到1年。

Bruin等（1992）用1．2mg／d的奥曲肽治疗4例无功能腺瘤，结果发现，虽然这些病人的瘤体都没有缩小但却有3例的视野缺损得到改善，而这3例中有1例并不能检出生长抑素受体。这提示，奥曲肽对视网膜、视神经可能具有直接的作用。有研究表明，奥曲肽可调节脑血管舒张功能，因而能使病人的视野缺损得到改善。

（2）多巴胺激动药：有少数无功能腺瘤起源于PRL细胞，从理论上说，多巴胺激动药对这类肿瘤具有较好的疗效。事实上，对于绝大多数起源于促性腺激素细胞的无功能腺瘤来说，多巴胺激动药也具有治疗作用，因为这类肿瘤中相当一部分也含有多巴胺受体。多巴胺激动药中目前应用较广的是溴隐亭。20世纪80年代初的早期报道称，大剂量治疗可使绝大多数无功能腺瘤缩小，平均缩小34%。然而，以后的研究未能证实溴隐亭对无功能腺瘤有如此好的效果。Liuzzi等（1996）对溴隐亭治疗无功能腺瘤的文献进行了复习，发现大多数病人肿瘤体积并无变化，只有约20%的病人瘤体有缩小。应该指出的是，即使对于那些治疗后肿瘤大小无变化的病人来说溴隐亭实际上也发挥了抑制肿瘤生长的作用，因为假如没有使用溴隐亭这些病人的肿瘤将进一步增大。溴隐亭的疗效与多巴胺受体的数目有关，多巴胺受体越多则疗效越好。溴隐亭的疗效还与疗程有关，但与剂量关系不大。大剂量溴隐亭（20mg／d甚至更高）并不能提高瘤体缩小的机会，但疗程长者（超过1年）瘤体缩小的比率则增加。溴隐亭也可降低血促性腺激素及其亚单位的水平，这一作用也表现出时间依赖性。溴隐亭还能降低无功能腺瘤患者血PRL水平，同PRL瘤相比溴隐亭对无功能腺瘤的这一作用具有一定的特点：PRL瘤患者血PRL水平下降的同时伴随着瘤体的显著缩小，而无功能腺瘤患者少有瘤体的缩小。溴隐亭的给药方法和不良反应同PRL瘤，如病人可以耐受，可较长时间给药。不过，如治疗1年仍然无效则不必继续用药。也有人用其他多巴胺激动药（如奎高利特）治疗无功能垂体腺瘤，疗效亦不能令人满意。

既然无功能腺瘤也存在多巴胺受体，何以溴隐亭在缩小瘤体方面不像PRL瘤那样有效呢？原因可能是：首先，无功能腺瘤中具有分泌功能的细胞很少（常少于5%），而研究表明，分泌功能强的瘤细胞其多巴胺受体较多，因此，无功能腺瘤中绝大多数瘤细胞对溴隐亭是不敏感的，溴隐亭虽然能使少数具有一定分泌功能的瘤细胞萎缩，但这并不能使整个肿瘤的体积明显缩小。其次，据Lania等（1995）研究，无功能腺瘤和PRL瘤在受体－G蛋白－效应器耦联方面是不同的，这种耦联异常也使得溴隐亭对无功能腺瘤的抑肿瘤生长作用较弱。

溴隐亭治疗可明显改善病人的视觉功能。由于在肿瘤无明显缩小的病人溴隐亭仍然有改善视野、视力的作用，故有人认为溴隐亭可能对视觉功能具有不依赖于其垂体效应的作用。

（3）GnRH激动药：由于绝大多数无功能腺瘤起源于促性腺激素细胞，而促性腺激素细胞对GnRH的反应存在所谓失敏现象，即长期连续给予GnRH反可抑制促性腺激素细胞，故从理论上说，长效Gn－RH激动药对无功能腺瘤可能具有治疗作用。自20世纪80年代中期以来，有若干学者将一些长效Gn－RH激动药用于无功能腺瘤的治疗中。总体上说，长效GnRH激动药只对少数患者有效，而且，相当一部分患者在使用长效GnRH激动药后血促性腺激素水平持续升高（原因可能是瘤性促性腺激素细胞因某种内在异常而不表现出失敏现象），加之长效GnRH激动药价格昂贵，故目前并不推荐使用。

（4）GnRH拮抗药：短期使用GnRH拮抗药可降低无功能腺瘤患者的血促性腺激素和α亚单位水平，但长期应用效果不佳。McGrath等（1993）用GnRH拮抗药Nal　Glu　GnRH治疗5例无功能腺瘤，他们每12小时给患者皮下注射5mg，共12个月，结果用各种精密的技术都未能证明肿瘤有缩小。故目前也不主张用GnRH拮抗药治疗无功能腺瘤。

此外，对于无功能腺瘤伴有的腺垂体功能减退也应给予有效的治疗。少数病人合并尿崩症，亦需给予必要的治疗。

参　考　文　献

［1］朱宏达，鲍顺忠，张达青．垂体无功能瘤［M］／／张达青，胡绍文主编．下丘脑－垂体疾病．北京：科学技术文献出版社，2001：481－488

［2］张达青，苏青．无功能垂体腺瘤［M］／／刘新民主编．实用内分泌学．第3版．北京：人民军医出版社，2004：109－116

［3］Jane　JA，Laws　ER．The　management　of　nonfunctioning　pituitary　adenomas［J］．Neurol　India，2003，51：461

［4］Katznelson　L，Alexander　JM，Klibanski　A．Clinically　nonfunctioning　piyuitary　adenoma［J］．J　Clin　Endocrnol　Metab，1993，76：1089

［5］Nobels　FR，de　Herder　WW，van　den　Brink WM，et　al．Long－term　treatment　with　the　dopamine　agonist　quinagolide　of　patients　with clinically　non－functioning　pituitary　adenoma［J］．Eur　J　Endocrinol，2000，143：615

［6］Petrossians　P，Ronci　N，Valdes　Socin　H，et al．ACTH　silent　adenoma　shrinking　under cabergoline［J］．Eur　J　Endocrinol，2001，144：51

［7］Scheithauer　BW，Jaap　AJ，Horvath　E，et　al．Clinically　silent　corticotroph　tumors　of　the　pituitary　gland［J］．Neurosurgery．，2000，47：723

［8］Snyder　PJ．Clinically　nonfunctioning　piyuitary adenoma［J］．Endocrinol　Metab　Clinics　North Am，1992，22：163

［9］Wichers－Rother　M，Hoven　S，Kristof　RA，et al．Non－functioning　pituitary　adenomas：endocrinological　and　clinical　outcome　after　transsphenoidal　and　transcranial　surgery［J］．Exp Clin　Endocrinol　Diabetes，2004，112：323