睡眠呼吸生理

一、睡眠呼吸调节

睡眠呼吸受呼吸中枢调控，呼吸中枢产生和调节呼吸运动的神经细胞群，制成、整合、协调有关信息，并发出运动指令由传出神经到效应器，效应器（即呼吸肌）的动能产生呼吸。呼吸调节的三个基本要素包括呼吸中枢、感受器和效应器。睡眠呼吸的调控为一复杂的过程，涉及感觉、运动、自主神经系统及内分泌等多系统变化。

目前认为呼吸调节障碍的存在与呼吸中枢、中枢化学感受器、周围化学感受器和肺脏反射等多个因素及其间的协同有关。机体主要通过行为调节系统和代谢性调节系统实现呼吸调控：前者有大脑皮质参与，与睡眠－觉醒相关的醒觉刺激相关；后者受低氧、高CO2等化学性刺激调控。睡眠呼吸暂停综合征的发生与呼吸调节功能异常有关。

感应PaO2和PaCO2变化的感受器分中枢化学感受器和外周化学感受器两种。

1．中枢化学感受器　中枢神经系统内存在对血液PaCO2变化敏感的区域，称为中枢化学感受器。位于延髓腹侧表面，靠近第九和第十脑神经根部。在动物实验中，对这一区域给予H＋或溶解的CO2，可在几秒钟内加强呼吸。

2．外周化学感受器　主要包括颈动脉体和主动脉体。颈动脉体主要感受动脉血PaO2的变化，而主动脉体还可以感受动脉血的血氧饱和度的变化。颈动脉体是主要的外周化学感受器，它感受动脉血PaO2变化的范围更广泛。

在清醒状态下，即使存在明显的解剖狭窄，气道也能维持开放，呼吸中枢能够产生有效代偿、发放足够的神经冲动刺激咽扩张肌维持气道通畅；入睡后，醒觉刺激减弱或消失，上气道肌肉的活动有赖于局部感受性反射及低氧、高CO2和阻力负荷增加等传入冲动对呼吸中枢的刺激，若中枢反应能力减弱，气道即易塌陷而发生呼吸暂停。

二、导致上气道阻塞的解剖结构性因素

上呼吸道分为鼻腔、鼻咽部、口咽部及喉咽部。咽部气道是可塌陷性管道，其大小取决于气道塌陷的力（如腔内负压，管外组织压增加）和维持气道通畅的咽扩张肌之间的平衡。目前多项研究证实OSAHS患者有上气道的狭窄。狭窄主要因素与颅面部结构、软组织、肥胖等因素相关。

1．颅面部结构问题　包括下颌体缩小、下颌体退缩、上颌骨退缩、上颌骨前移等，其中下颌骨体的长度与OSAHS的发生更密切相关。

2．软组织异常　包括软腭肥长、舌肥大、扁桃体肥大、腺样体增生、咽旁脂肪增生、咽壁黏膜肥厚等。这些因素相互作用使上气道管腔狭窄。在儿童OSAHS多数原因是扁桃体和（或）腺样体增生，少数与颅面部发育有关。

3．肥胖　肥胖是成人发生OSAHS重要的因素。其中颈围增大具有更重要的价值。研究发现该类患者上气道周围脂肪组织堆积，使软腭气道后和两侧受累，引起管腔口径缩小，组织的压力又增加了睡眠时气道的狭窄和塌陷。此外，肥胖还改变了组织顺应性，仰卧位时功能残气量减少，是中枢神经系统对呼吸的化学刺激反应低下而引起间接影响作用。

三、气道跨壁压

决定上气道通畅的关键因素是跨壁压。当跨壁压减少时，则气道管径变小。上气道的通畅取决于两种力量的平衡：吸气时上气道内负压与上气道扩张肌的收缩力。上气道开闭功能依靠它周围诸多肌群，按功能分为扩张肌和收缩肌，正常情况下，这些肌群的扩张和收缩使气道保持张开气流通畅。当有神经肌肉异常、局部组织肥厚等致病因素致肌群调控失常或气道狭窄等病态时，机体一经入睡，咽侧壁肌和舌肌紧张性下降，造成咽壁肌肉失去张力及舌后坠，进一步增加气道闭陷和狭窄，进而又引发气流压力幅度增加和上气道内负压增加，阻塞因此而更为加重。当上气道局部阻塞使气道阻力负荷增加时，调控系统则通过延长吸气时间，改变食管压力和增加有效弹性进行代偿。这使气道负压增大，气道闭陷性增加。由于局部因素造成的上气道口径越小，越容易发生陷闭，因而也就越依赖于上气道扩张肌的活动来维持其开放状态。例如咽腔肥厚或扁桃体肥大引致气腔狭窄的气道之所以容易发生陷闭是因为在这种状态下为获得足够的吸入气流，必须产生较大的气道内负压。如咽壁舌根的肌张力紧张性小于负压，就引起气道塌陷而阻塞发生呼吸暂停。

四、导致上气道陷闭的神经－肌肉因素

（一）上气道肌的协调

呼吸肌包括上气道诸肌、膈肌、肋间肌、腹肌和辅助肌。这些肌肉的活动受呼吸中枢控制，它们的协调活动对完成呼吸动作至关重要。在婴儿，尤其是未足月的新生儿呼吸系统解剖结构发育不完善，生理功能不稳定，生理信息不能正确传递，因而呼吸节律不整，呼吸肌不能协同，特别是在睡眠时。例如，当腹肌做呼气动作时，胸肌试图做吸气动作。这可能是“婴儿猝死症”的一个原因。过去15年对睡眠时相所导致的神经机制的变化影响到上气道肌肉的控制，特别是颏舌肌，由清醒状态到NREM睡眠，伴随神经系统释放冲动的变化，在维持觉醒的过程中起重要的作用，包括组胺能、5－羟色胺能和胆碱能神经元。大部分情况，在REM睡眠期这些神经元的活性进一步降低或者消失。Remmers等观察到，在阻塞性呼吸暂停过程中，颏舌肌的活动呈一定的时相性：呼吸暂停时最低，随后在呼吸暂停期间逐步增大，最后在呼吸暂停结束时出现明显增大，伴有醒觉反应。随后的研究表明，其他一些上气道扩张肌亦存在同样的时相性活动。上气道扩张肌的活动还需与膈肌的活动密切配合：其特征为前者的收缩先于后者，从而使气道不至于在膈肌收缩产生的负压作用下出现陷闭。而两者活动的不协调则可能导致睡眠呼吸暂停。

（二）上气道的稳定性

上气道在各睡眠期有显著变化，慢波睡眠期最为稳定，而在REM睡眠期或由清醒向NREM睡眠过渡阶段最不稳定。OSAHS患者在NREM睡眠Ⅲ期、Ⅳ期上气道的稳定性较好，可能与该时段呼吸驱动较强有关，而进入REM及NREM睡眠Ⅰ期、Ⅱ期时呼吸驱动减弱。这与阻塞型睡眠呼吸暂停多在REM及NREMⅠ期、Ⅱ期发生，进入NREMⅢ期、Ⅳ期睡眠呼吸暂停即明显减少的临床现象一致。OSAHS患者呼吸中枢的低氧及高CO2敏感性在各睡眠时相均降低。与正常人相比，OSAHS患者的各相应指标的降低幅度更大，中枢的敏感性受抑制更为明显。特别是部分伴有白天CO2潴留者，睡眠时呼吸中枢对低氧及高CO2刺激的反应性几乎消失。上述结果表明，OSAHS患者也存在呼吸中枢调节功能的异常。

在轻症OSAHS患者，呼吸暂停发生于由清醒状态进入睡眠状态的过渡阶段。而一旦进入稳定NREM睡眠后，呼吸暂停现象消失；进入REM睡眠期后又重新出现。有观点认为，睡眠状态的不稳定是导致呼吸暂停的重要原因，而慢波睡眠具有防止出现呼吸暂停的功能。实际的情况可能是，在慢波睡眠期亦可出现呼吸暂停，但重症OSAHS患者慢波睡眠时间过短，故难以观察到呼吸暂停；而在轻症OSAHS患者，呼吸暂停主要发生在由清醒向睡眠状态的过渡阶段及REM睡眠期。

总之，睡眠呼吸暂停的发生与否取决于维持上气道扩张的力量能否对抗膈肌及其他胸壁呼吸肌产生的吸气负压。呼吸驱动愈强，则咽扩张肌的张力愈强，睡眠呼吸暂停愈不易发生。而在呼吸驱动水平较高时，上气道肌肉的活动占优势，气道开放。正如OSAHS患者在出现呼吸暂停时用强烈的呼吸动作对抗气道负压，推动微觉醒终结呼吸事件。

五、醒觉－呼吸暂停终止机制

在觉醒与睡眠的发生机制中，觉醒状态的维持，有赖于特异性上行投射系统传入外周各种感觉信息及脑干网状结构的上行激活系统的存在。大量研究表明脑干内存在特定的睡眠诱导区，而位于脑桥中央水平与延髓尾端之间中线区域的细胞核团，包括中缝核、孤束核、蓝斑核以及网状结构背内侧的一些神经元。这些核团发出的上行纤维对脑干网状结构的上部产生抑制性的影响。近年认为，这些结构共同组成了脑干上行网状抑制系统，调节着睡眠－觉醒周期的变化。醒觉刺激担负上呼吸道的“监护功能”，对保证上气道肌肉的张力、维持咽气道的开放具有重要作用。微觉醒对结束呼吸事件、启动正常呼吸起着重要保护作用。

（一）醒觉反应的概念

睡眠期醒觉反应指从睡眠状态转至清醒状态的过程。醒觉反应可导致总睡眠时间减少。然而，短暂的醒觉反应也可在不显著减少总睡眠时间的同时，导致白天嗜睡增加。醒觉反应包括皮质醒觉（显性清醒）和皮质下醒觉反应（隐性觉醒：意识不到，行为上观察不到）。另外，醒觉反应可分为自发性醒觉反应和呼吸性醒觉反应。

（二）醒觉－呼吸暂停终止

周期性阻塞性呼吸暂停或通气后出现很多短暂的醒觉反应，脑电图上所见的醒觉反应一般出现于呼吸暂停后的呼吸恢复时，其醒觉反应在呼吸暂停终止中起着至关重要作用。呼吸暂停末出现的醒觉反应是由神经生理发放至上气道扩张肌的神经驱动增加，在刺激上气道肌收缩、恢复气道通畅过程中起关键作用，因此对OSAHS患者来说，具有挽救生命的作用。从另一方面来看，该类患者的白天嗜睡症状主要与这些和呼吸相关的醒觉反应有关。睡眠期反复出现的这种醒觉反应可造成睡眠片断化，进而导致一系列病理生理反应。

1．呼吸性醒觉反应　缺氧及高二氧化碳导致的醒觉反应，当醒觉反应刺激超过醒觉反应阈值时，便发生醒觉反应。可导致醒觉反应的呼吸性刺激包括①化学性刺激：低氧、高CO2等；②机械性刺激：上、下气道呼吸肌及胸壁联合产生的气道压。

2．气道阻塞导致的醒觉反应　阻塞性睡眠呼吸暂停或低通气持续时间达一定长度时可导致高CO2及缺氧。因此在气道阻塞或狭窄时，化学感受器传入冲动在导致醒觉反应方面起重要作用。此外，气道阻塞或狭窄导致的醒觉反应还可能因为一些短暂的不足以导致血气变化气道阻塞或狭窄而导致醒觉反应。表明在气道阻塞或狭窄时吸气动作本身可能就是导致醒觉反应的重要刺激，其作用可能通过呼吸道内或局部机械性感受器介导。有研究认为机械性感受器和化学性感受器在导致醒觉反应过程中具有相互作用：当有呼吸负荷存在时，较轻程度的缺氧刺激即可导致醒觉反应。

3．OSAHS微觉醒的相关因素　患者可能以清醒（微觉醒）来激活上气道的扩张肌群，打开上气道使通气增加，以纠正低氧血症和高碳酸血症。上气道压力的改变是微觉醒发生的重要原因，呼吸事件后的PaCO2增高及低氧激发微觉醒的发生，呼吸事件越长越容易出现微觉醒，阻塞性呼吸暂停较低通气更易击发微觉醒，NREM期较REM期更容易发生微觉醒，微觉醒的产生与年龄相关。

六、呼吸性醒觉反应的临床意义

睡眠的连续性是决定睡眠效率的最重要因素，破碎的睡眠将影响机体各系统功能。微觉醒是OSAHS等多种睡眠病病理生理过程的重要一环。微觉醒可以造成呼吸驱动的降低，长期睡眠呼吸暂停可损害微觉醒机制导致呼吸事件延长，从而形成恶性循环。

对于睡眠呼吸紊乱的患者来说，醒觉反应有其有利的一面，也有不利的一面。呼吸暂停可能由于醒觉反应而终止。醒觉反应与呼吸暂停的终止的关系，在阻塞性呼吸暂停的最后时段，上气道肌和呼吸肌的活动均进行性增强，气道仍处于关闭状态。上气道肌试图打开气道的努力为呼吸肌收缩造成的负压所平衡。气道打开之前的典型表现是上气道肌活动较呼吸肌活动增大，而发生醒觉反应，从而认为是呼吸性刺激导致的醒觉反应进而导致呼吸暂停的终止。从这一点上看，醒觉反应具有挽救生命的作用。醒觉反应的负面影响是，当醒觉反应频繁到一定程度时睡眠结构将出现显著紊乱而引起白日嗜睡，此时即使总睡眠时间接近正常，睡眠的修复作用将大大减弱，白天嗜睡与睡眠期反复的醒觉反应有直接关系，就睡眠质量而言，低氧血症的作用较频繁醒觉反应的作用要小得多。有实验证明夜间给氧可以改善夜间睡眠期的血氧饱和度，但对白天嗜睡症状改善不明显；而采用非呼吸性刺激造成短暂的醒觉反应不会引起缺氧，但可导致显著的白天嗜睡。

（缪东生　王旭平）