上消化道溃疡

在临床，上消化道溃疡是导致消化道穿孔、梗阻甚至出血的重要原因，常见的有食管、胃及十二指肠的溃疡和炎性损伤。

【病因】　导致上消化道急性溃疡的药物并不多见，最常见的有阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDs），10%～15%服用这类药物治疗风湿性关节炎的患者于1个月后可致胃溃疡，溃疡的发病率并不因为使用阿司匹林肠溶片而降低。氯化钾骨架片可导致19%的溃疡发病率，如与抗胆碱药物合用，可因延缓胃排空而使溃疡发病率增加到67%。但是其他药物如多西环素、硫酸亚铁、双膦酸盐也有报道，阿仑膦酸钠引起的胃溃疡发病率为12%～14%，上市后的监测及不良反应报道显示双膦酸盐诱发的食管溃疡虽然发病率低，但是较胃溃疡严重。肝素、华法林、抗血小板药物（如氯吡格雷）由于对凝血过程的影响而被认为与日趋增加的胃肠道出血有关，但这并非胃肠道溃疡的原发性因素。

【临床表现】　药源性上消化道溃疡的常见体征及症状见表5－3，但是有些患者并不表现出典型的症状，因而会不能及时判断致病原因与继发性药源性溃疡之间的关联性。一些胃肠道出血、梗阻、穿孔的患者常无发病的先兆，但是胃肠出血可以观察到呕血、便血，梗阻患者可有呕吐、吞咽困难等表现，有时在急性发作前可有体重减轻的过程，并有严重腹痛的病史。

表5－3　药源性上消化道溃疡的体征和症状

【致病机制】　药源性溃疡的机制有许多，阿司匹林和NSAIDs通过抑制与胃肠道防御系统相关的COX酶系统来抑制胃黏膜的前列腺素合成，使得胃黏膜失去前列腺素的保护，非甾体抗炎药还可因对胃黏膜的局部刺激而引起溃疡（表5－4）。有文献报道动物实验表明皮质类固醇可引起胃肠道溃疡，但临床研究不能确定皮质类固醇的溃疡形成风险。双膦酸盐有几种可能的诱发溃疡的机制，最大的可能是因为局部刺激作用，所以采用静脉注射会避免溃疡形成。服用时因为仰卧体位或饮水量过少时，可能会由于局部接触时间长而易引发食管溃疡。与多西环素和硫酸亚铁有关的药源性溃疡形成可能是由于药物溶解过程中产生了低pH的产物，从而引起食管黏膜层的糜烂及炎症。氯化钾制剂会因为胃肠道黏膜的局部高浓度KCl导致胃肠道的损坏。

表5－4　药源性上消化道溃疡的发病机制

【防治措施】　当这些已知可导致消化道溃疡的药物用于治疗疾病时，须注意减少发生溃疡及其并发症的风险。应告知患者最好在进食时服用阿司匹林或NSAIDs，食物可减轻因阿司匹林或NSAIDs引起的消化不良和恶心。由于溃疡发生率随着NSAIDs的剂量升高和联合用药而增加，因而一般建议使用低剂量以减少药源性的溃疡发生。使用选择性抑制COX　2的非甾体抗炎药合用预防药源性溃疡或抗幽门螺杆菌的药物，或者使用比传统非甾体抗炎药的溃疡发病率低的非选择性抑制COX　1和COX　2的非甾体抗炎药，如双氯芬酸，这样可减少溃疡的发生，尤其是有消化道溃疡或非甾体抗炎药引起过溃疡病史的患者，更应使用选择性抑制COX　2的药物，通常临床专家还建议合用质子泵抑制药。如果是有POB（穿孔、梗阻、出血）和65岁以上的患者，专家也会推荐使用选择性抑制COX　2的药物以防止并发症（穿孔、阻塞，或出血）的发生。众所周知，选择性抑制COX　2的药物与严重不良心血管事件有关。因此，使用这类药物前须权衡利弊，患有心血管病者慎用，禁用于冠状动脉旁路移植手术后的患者。另外H2受体阻滞药、米索前列醇、质子泵抑制药也可减少接受非甾体抗炎药治疗患者的溃疡发生率。

口服双膦酸盐类药物禁用于食管有异常情况或不能持续保持站立或坐姿达30min者，以避免造成食管溃疡。患者可于早晨起床后，早餐前至少1．5h用250ml以上水送服药片。应避免与咖啡、其他饮品、食物及其他药物同服，患者服用药片后1h内不得卧床。如出现吞咽困难、吞咽疼痛、严重的上腹部或胸骨下疼痛、胃肠道出血等症状时应立即停药并咨询医师。

关于预防氯化钾制剂和硫酸亚铁引起的药源性溃疡的对照试验尚未见报道，但是有人建议在服用这类药时应用大量的水送服或者就餐时服用，也有人建议与制酸剂同服，但是可能会减少铁盐的吸收。铁盐导致的恶心和消化不良与所服用药物中的含铁量呈正相关，因而，在服用这些药时，应摄入足够大量的水，以降低铁的局部浓度，需要引起注意的药还有奎尼丁、四环素、多西环素及口服避孕药。

发生药源性溃疡需要及时给予处理，表5－5列出了一些简要的治疗原则。首先应评价患者是否还需要继续服用致病的药物，虽然通过停药可以使药源性溃疡的症状容易得到控制，但有时因治疗的需要而无法停药。此时，可换用同类其他导致溃疡作用较轻的药物。

药源性胃及十二指肠溃疡一般可通过内镜或上消化道造影来确诊，如果患者的幽门螺杆菌呈阳性结果时，应用抗生素治疗。当溃疡患者使用非甾体抗炎药而又不能停药时，可用正常剂量的质子泵抑制药治疗8～12周。米索前列醇（200mg，每日4次）也可用于这种状况，但是由于常发生腹泻、消化不良和恶心等不良反应，一般不作为首选。H2受体阻滞药对非甾体抗炎药相关的十二指肠溃疡很有效，但是与质子泵抑制药相比起效较慢。继发于四环素和奎尼丁的食管溃疡一般可自愈，须叮嘱服用这些药物的患者多喝水。

表5－5　药源性上消化道溃疡的治疗