对造血系统毒性

四、对造血系统毒性

【临床表现】　主要表现为进行性贫血、出血、感染。全血细胞减少、脂肪髓、血红蛋白下降。

【致病机制】　MP和TG均为无活性的前药，需要在体内代谢生成硫鸟嘌呤核苷酸（TGN）后才能产生细胞毒效应，经MP及TG治疗后TGN在细胞内积聚的个体差异是其造血系统毒性及抗白血病疗效的重要决定因素。临床研究表明，细胞内积聚的TGN浓度与TPMT的活性呈负相关。

【致病药物】　硫鸟嘌呤甲基转移酶（TPMT）与巯嘌呤（MP）及硫鸟嘌呤（TG），可引起严重造血系统毒性，如再生障碍性贫血。

【防治措施】　TPMT缺陷的患者在接受常规剂量MP治疗时，红细胞中积聚了相当高浓度的TGN，这种情况也可能发生在其他造血组织中，因此用药时需要将剂量减至常规剂量的6%～10%，否则将会导致严重的造血系统毒性；另一方面，TPMT活性极高的患者在接受常规剂量MP治疗时又可能达不到治疗效果。咪唑嘌呤与MP相似，其造血系统毒性也倾向多发生于TPMT缺陷患者中。正是由于TPMT活性与TGN积聚及严重不良反应之间的密切关系，使得TPMT的遗传多态性对于接受巯嘌呤药物作为抗免疫或抗肿瘤治疗的患者而言，具有非常重要的临床意义。

另外，值得注意的是，由于对氨水杨酸衍生物（如柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪）是TPMT的强抑制药，因此一些炎性肠道疾病（如Crohn病）患者在同时接受巯嘌呤类药物和对氨水杨酸类药物治疗时，需要考虑到发生药物相互作用的可能性，而且目前在临床上已有TPMT低活性的Crohn病患儿在同时使用这两类药物时出现严重骨髓抑制的报道。因此，在患者同时使用巯嘌呤类药物和对氨水杨酸类药物的情况下，必须对药物的相互作用予以警惕。