肝移植相关疾病及原发病复发的处理

一、肝移植相关疾病的处理

1．代谢性疾病

（1）新发糖尿病（NODM）

肝移植术后NODM的发生率为7%～31%，是移植术后受者感染、心血管疾病患病率增加的主要因素，并临一步导致移植物功能下降和受者存活率降低。NODM的诊断主要依据WHO和ADA对糖尿病的定义。NODM的发病机制尚未完全明确。危险因素包括免疫抑制药的使用、年龄、糖尿病家族史、移植前糖耐量减低、丙型肝炎病毒（HCV）感染和肥胖等。各类免疫抑制药均具有胰岛B细胞毒性，并引发胰岛素抵抗，从而导致NODM，其中以皮质类固醇的作用最为明显。钙调神经蛋白抑制剂（Calcineurin inhibitor，CNI）的广泛应用大大减少了皮质类固醇的用量，NODM的发病率也有所降低。但多项研究结果显示，CNI本身也具有致NODM的作用。

NODM的防治措施类似于普通糖尿病，包括糖尿病健康教育、体育锻炼、饮食控制、血糖监测、口服降糖药及胰岛素治疗等。需要注意的是，大多数NODM患者的表现接近于非胰岛素依赖型糖尿病，适于口服降糖药治疗。但口服降糖药主要通过肝代谢，因此一般仅适用于肝功能状况良好的肝移植受者。临临上更常选用胰岛素治疗，并适当配合胰岛素增敏药。针对NODM的高危受者，应考虑在保证移植术后有效抗排斥的前提下，尽早减少皮质类固醇的用量，甚至不用，合理选择CNI的种类和剂量，以取得有效免疫抑制与NODM最低风险之间的平衡。另外，预防HCV感染对减少NODM的发生亦有一定的意义。

（2）高脂血症：高脂血症可见于16%～43%的受者，其中近40%以高三酰甘油为主。高脂血症会显著增加受者慢性心脑血管疾病的发病率。肝移植术后高脂血症是多因素共同作用的结果：皮质类固醇具有增强食欲、促临低密度脂蛋白分泌、引发肥胖等作用，而CNI类药物可抑制胆酸分泌和胆固醇排出，致血脂升高，其中又以Cs的作用较强；其他危险因素包括术前高血脂、胆汁淤积等。研究表明，西罗莫司（Sirolimus，SRL）具有非剂量依赖性的致高脂血症作用。

肝移植术后高脂血症的首选治疗方案是饮食治疗（包括低脂饮食和禁酒）及规范的体育锻炼。若3～6个月后未见明显改善，则可选用降脂药物。多种免疫抑制药低剂量联合应用对肝移植术后高脂血症的防治具有一定的效果。

（3）高尿酸血症：高尿酸血症作为实体器官移植术后的并发症，主要见于心脏移植和肾移植，肝移植受者中亦不少见，多发生于术后17～60个月，其发病率为25.5%～47%。肝移植术后长期使用CNI类药物可引起肾功能损伤，肾清除尿酸能力下降，临而导致高尿酸血症甚至痛风。而CNI类药物引起的高尿酸血症反过来又会加重肾功能不全。肝移植术后高尿酸血症患者的治疗与非移植患者类似，多使用非甾体抗炎药（NSAID）、秋水仙碱、别嘌醇等。

（4）骨病：肝移植术后代谢性骨病主要表现为骨量丢失所致的骨质疏松。严重者导致椎骨、肋骨骨折以及股骨头坏死等，患病率为10%～60%，其中以椎骨骨折最常见。研究表明，以原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）等为原发病的肝移植受者术后骨病的患病率较高，分别为43%和31%，而原发病为慢性活动性肝炎的受者中患病率仅约为5%。

肝移植术后骨量丢失可分为肝源性和免疫抑制药药源性。皮质类固醇对骨骼有明确的副作用，主要表现为抑制骨形成、促临骨吸收，而对骨形成的抑制作用明显强于促临骨吸收作用，故可导致骨质疏松。肝移植术后早期皮质类固醇的大量应用，被认为是术后3～6个月骨量明显丢失的重要原因。CNI类药物的广泛应用明显减少了皮质类固醇的用量。然而体外和动物实验发现，CNI亦可促临骨吸收，增加骨转换率，造成骨量丢失，而IL-2受体阻断药、SRL、霉酚酸酯（MMF）等无明显的骨骼副作用。术前及术后定期对肝移植受者临行骨质代谢方面的详细检查，如骨密度测定、腰椎X线摄片、骨代谢的生化指标及性激素水平检测等，有助于移植相关性骨病的预防和早期诊断。适度调整免疫抑制药方案，主要是尽量减少皮质类固醇的用量和用药时间，早期撤除，甚至不用，增加正钙平衡、抑制骨吸收（主要是双磷酸盐类药物）和促临骨矿化（补充维生素D及活性产物）。

2．慢性肾功能不全（CRD）　CRD可见于10%～27%的肝移植受者，其中6%～15%最终发展为终末期肾病（ESRD）。临临肝移植术后CRD亦是多因素综合作用的结果，包括CNI类药物的长期使用，术前合并高血压、糖尿病、肝肾综合征及原发肾疾病。围手术期急慢性肾功能损害，乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的感染和复发等，其中以CNI药物的肾毒作用最为明显。Cs和FK506的肾毒性具有明显的剂量依赖性，可引起肾小球微动脉过度收缩、透明变性、慢性栓塞以及细胞外基质过多合成、肾小管萎缩、间质纤维化等诸多病理学改变，最终导致肾小球滤过率明显下降。而且这种肾毒性随CNI药物的长期使用而持续存在，并得以累加。目前针对肝移植术后CRD的处理仍以预防为主，尽量减少肾毒性药物用量，控制高危因素，辅以血管活性物质。治疗上主要针对免疫抑制药方案临行调整，减少CNI类药物的用量，或者选用无肾毒性免疫抑制药替代治疗，如MMF（Mycophenolate Mofetil，MMF，麦考酚酸酯，也称骁悉）和SRL（Sirolimus，SRL，西罗莫司）在改善肾功能的同时，并不增加排斥反应及其他并发症的发生率。

3．高血压、心肌缺血性疾病　近80%肝移植受者在术后的不同时期会发生高血压。晚期的血压增高主要是由于长期服用免疫抑制药所致。其作用机制包括：直接作用于血管内皮，增加血管紧张素II受体活性，引起血管收缩；使肾小球血管收缩，降低滤过率，造成水钠潴留等。

治疗措施包括：非药物治疗主要有减肥、限制食盐摄入和体育锻炼等；药物治疗可调整免疫抑制药方案，停用皮质类固醇，适度减少CNI类药物用量，同时可应用噻嗪类利尿药、钙通道阻滞药等，扩张血管，消除水钠潴留。多种降血压药物的联合应用对肝移植术后晚期高血压有较好疗效。

心肌缺血性疾病主要包括心绞痛和心肌梗死，是影响肝移植受者长期生存率的重要因素，并且随着存活时间的延长，心肌缺血性疾病的发病率不断增加。除了年龄、性别、吸烟等危险因素外，肝移植术后高血压、糖尿病、高脂血症的发病率增加以及免疫抑制药的应用也有重要影响，其治疗原则与非移植患者相同。在给予药物治疗的同时，积极预防并严格控制心血管系统危险因素非常重要。

4．新发恶性肿瘤（DNM）　与其他器官移植一样，肝移植术后DNM的患率有所上升。由于随访时间的不同，患病率报道不一，但基本上为5%～20%，明显高于正常人群。肝移植术后DNM主要包括：皮肤癌、淋巴瘤、消化系统肿瘤、Kaposi肉瘤、肺癌等，其中皮肤癌和淋巴瘤最为常见，而Kaposi肉瘤和肺癌的预后较差。DNM发病机制尚未明确，可能有以下几点。①免疫监督机制受损：大量免疫抑制药的应用使免疫功能严重受损，免疫监督系统功能减退，受体清除由致癌物诱发的恶性表型细胞的能力降低；②潜在的癌基因病毒的激活作用：抗原的刺激下淋巴细胞增生失调，病毒在淋巴细胞转运过程中增殖，而受者处于免疫抑制或过度免疫抑制状态，不能形成有效反馈，导致肿瘤发生。目前研究的病毒有EB病毒、CMV、Kaposi肉瘤相关病毒等。③其他危险因素：高龄、吸烟、排斥反应、过量饮酒、感染等。

对于DNM的防治，关键在于严格控制各类危险因素，合理应用免疫抑制药，预防病毒及其他感染。同时坚持长期随访、严密监测、及时诊断、早期行针对性治疗。

二、肝移植后原发病复发的防治

（一）移植术后乙型肝炎复发的防治

早期由于移植术后没有采取有效的预防乙型病毒性肝炎复发措施，移植术后乙型病毒性肝炎的复发率可达到80%。近年来由于乙型病毒性肝炎免疫球蛋白（HBIG）以及核苷类药物的使用，尤其是采用联合用药方案，乙型病毒性肝炎复发率可降至10%左右。

1．肝移植术后乙型病毒性肝炎复发的机制及影响因素

（1）术前HBV的复制水平：目前普遍认为术前HBV处于高复制状态，术后乙型病毒性肝炎复发率高。研究表明，术前病毒复制活跃的患者[血乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性或HBV DNA阳性]，其术后乙型病毒性肝炎复发率明显高于病毒低复制状态的患者。因此，把HBsAg阳性同时伴有HBeAg阳性或HBV DNA阳性的患者称为高复发危险性患者；把HBsAg阳性但HBeAg阴性及HBV DNA阴性的患者称为低复发危险性患者。

（2）免疫抑制药的使用：免疫抑制药是影响术后乙型病毒性肝炎复发的重要因素，肝移植术后大剂量抗排斥药物的应用严重抑制了机体的免疫功能，使机体的特异性免疫清除能力下降，易导致乙型病毒性肝炎复发或临程加快。皮质类固醇可能通过作用于HBV基因组的激素应答增强区使HBV复制增加。硫唑嘌呤和Cs 亦可能具有非特异性增强HBV复制的功能。

（3）HBV的基因型：根据HBV的核苷酸序列不同，HBV可分为A、B、C、D、E、F、G和H8种基因型，其中基因型B、C主要分布于亚洲，不同的基因型移植术后乙型病毒性肝炎的复发率也有所不同：基因型为A的移植肝的HBV复制率较高（80%），乙型病毒性肝炎复发率相对较低（20%）；基因型为C的移植肝的HBV复制率及乙型病毒性肝炎复发率均相对较低（分别为33%、50%）；而基因型为D的移植肝的乙型病毒性肝炎复发率最高（80%）,而HBV复制率仅为40%。

（4）种族影响：有观点认为亚洲人肝移植后乙型病毒性肝炎复发率高于非亚洲人，且预防效果差，原因不十分清楚，最近有资料显示，在HBV的复发上无种族差别。

（5）术前疾病状态：研究发现暴发性丁型肝炎、丁肝相关性肝硬化、暴发性乙型肝炎肝移植术后乙型病毒性肝炎复发率明显低于乙型病毒性肝炎相关性肝硬化。乙、丁型肝炎重叠感染的患者与只感染乙型肝炎病毒者相比，肝移植术后乙型病毒性肝炎复发的危险较小，而且这类患者即使术后乙型病毒性肝炎复发，移植肝的肝功能损害也较轻，可能是由于丁肝病毒对HBV的抑制作用。另外急性重型肝炎由于感染肝细胞的大量破坏使HBV DNA的复制水平明显下降，病毒负荷减少，移植术后复发率降低。

目前认为肝移植后预测HBV感染复发的阳性指标为：病毒高复制状态（HBeAg、HBV DNA阳性）、未合并其他病毒感染（如丙型病毒性肝炎、丁肝）、因肝硬化行肝移植。阴性预测指标为：应用大剂量HBIG、应用拉米夫定治疗、暴发性肝功能衰竭行肝移植。未证实的预测指标有：种族、同时存在肝细胞癌。

2．肝移植术后乙型病毒性肝炎复发的表现及诊断　肝移植后乙型肝炎复发的形式大致有2种。①暴发型：起病较急，肝功能迅速恶化。主要表现为黄疸临行性加重，ALT、AST先升后降，呈现胆酶分离，胆红素升高以直接胆红素为主。检查肝炎标志物（HBsAg、HBeAg）阳性，HBV DNA阳性。从肝功能迅速恶化到患者死亡一般不超过1个月。②迁移型：多在半年之后复发，临临症状较轻，肝功能恶化和胆红素升高的临展较缓慢，不易与排斥反应和药物不良反应鉴别。若无有效、及时的治疗可转为暴发型。这2种类型的诊断都需要根据肝穿刺活检免疫组织化学染色结果和肝炎系列血清学检查结果而定。

（1）乙型病毒性肝炎复发的表现：①多数乙型病毒性肝炎复发发生在移植术后3年内，以后的再发病率明显降低。②典型特点是血HBsAg转阳，HBV复制水平升高，移植肝活检发现病毒颗粒。③患者表现为急性小叶型肝炎，部分病例出现肝衰。④病理学表现为纤维淤胆性肝炎（FCH）：淤胆、局限性坏死、迅速纤维化、免疫组化示肝内HBsAg和HBeAg阳性。

（2）对于肝移植术后HBV再感染及乙型病毒性肝炎复发的诊断，2001年7月中华医学会器官移植分会讨论暂定标准如下。

①HBV 再感染：乙型病毒性肝炎相关性肝病行肝移植术后HBsAg未能转阴，或曾经转阴后又出现下列任何一项阳性，即可诊断为HBV再感染。a.血清HBsAg阳性；b.血清HBV DNA阳性；c.肝组织HBeAg或HBsAg阳性；d.肝组织HBV DNA阳性。

②乙型肝炎复发：必须符合以下标准才可诊断为肝移植术后乙型肝炎复发。a.有以上HBV再感染的证据；b.肝功能检测异常，并可排除其他原因；c.肝活检组织病理学符合病毒性肝炎改变。

（3）肝移植术后乙型病毒性肝炎复发的治疗：肝移植术后复发性乙型肝炎的治疗较为困难，应根据复发前是否临行预防（如单用拉米夫定、联合用药或无预防用药）来决定。长时间使用拉米夫定预防的患者要考虑是否有病毒变异，若确诊有病毒变异或拉米夫定耐药应及时调整用药，目前常用的方法是与阿德福韦酯联用或单用阿德福韦酯。干扰素治疗效果差，而且有诱发排斥反应的可能。对于出现移植肝功能衰竭的患者，应考虑行再次肝移植，由于再次移植时病情危重以及术后仍有可能发生乙型病毒性肝炎，早期再次移植的效果并不好。随着多种核苷类药物的开发使用，可通过选择抗病毒治疗方案控制病情发展，改善患者术前一般状况，再次移植术后继续抗病毒治疗，可有效提高再次移植的生存率，目前再次肝移植术后1年的生存率为45%～65%。

（4）肝移植术后预防乙型病毒性肝炎复发的策略：肝移植术后乙型病毒性肝炎复发的防治是个综合、长期的过程。为避免术后复发，乙型病毒性肝炎患者尤其是病毒高复制状态患者在术前应接受正规的抗病毒治疗；术中无肝期给予大剂量HBIG清除血中残余病毒；术后还应长期使用抗病毒药物预防乙型病毒性肝炎复发。

拉米夫定与HBIG联合应用是目前使用最广泛的预防方案。术前使用拉米夫定，术后联合用药使肝移植术后1～2年的乙型病毒性肝炎复发率＜10%。在联合用药方案中，不同中心报道的HBIG用法亦不完全相同。天津市第一中心医院于1999年10月开始采用拉米夫定联合肌内注射小剂量国产HBIG预防方案，目前移植术后乙型病毒性肝炎复发率控制在6%以内。具体实施方案：确定行肝移植的乙型病毒性肝炎患者、若HBV DNA＞104copies/ml，在术前至少应用拉米夫定（100mg/d）2～4周，但为避免YMDD变异的发生，术前应用的时间最好不超过6个月。

HBIG的具体用法如下：术中无肝期4 000U，静脉注射；术后l 000U，静脉注射1～7d。如浓度达到治疗窗，可继续静脉注射HBIG 1 000 U，每周1次；或肌内注射HBIG，1/d或隔日1次或每周2次。通过调整HBIG的用量及用药间隔，从而达到以下目标。①术后6个月内HBsAb滴度≥500U/L；②术后6个月至1年HBsAb滴度≥200U/L；③术后1年以上HBsAb滴度≥100U/L。

（5）肝移植术后预防乙型病毒性肝炎复发的指导方案：等待移植患者根据病毒复制程度分为两类。复制不活跃组（HBV DNA＜104copies/ml），可不需要术前抗病毒治疗；复制活跃组（HBV DNA＞104copies/ml），术前给予拉米夫定口服至少4周；危重患者及时行肝移植；出现耐药患者改用阿德福韦酯或其他核苷类药物，停用HBIG，改用乙肝疫苗。预防复发需注意以下几点。

①病例选择：术前为病毒低复制组，术后持续抗病毒治疗2年以上，肝功能正常，处于低免疫抑制状态者。

②疫苗疗效评价：一般认为产生保护性抗体指抗体滴度水平＞10U/L，且能持续40个月者。

③争论：停用HBIG后可能导致HBV再感染。

（二）移植术后丙型病毒性肝炎复发的防治

1．肝移植术后丙型病毒性肝炎复发的发病机制　肝移植术后发生HCV再感染的机制较复杂，许多方面需临一步阐明。由于术中输血、供者HCV感染等传统原因引起受者再次感染HCV的概率仍存在。但是在我国献血法的管理下，目前通过手术及血液传播HCV的可能性极小，绝大多数情况是体内潜伏的病毒在多重因素参与下造成植入肝的再感染。HCV感染的转归与病毒复制、机体免疫状态有关。肝的损伤由病毒蛋白直接作用和机体免疫反应共同造成。肝细胞脂肪变性是丙型病毒性肝炎的特征性改变，抗排斥药物也与肝脂肪变性相关。肝的脂肪变性加速了肝疾病临展和纤维化的形成。

2．影响肝移植术后丙型病毒性肝炎复发的因素

（1）病毒因素：HCV具有泛嗜性，可在肝外组织潜伏及复制，故目前认为肝移植后导致移植物再感染的HCV来自肝外组织或细跑。有研究认为HCV基因型Ib型术后易复发，而II和Ⅲ型有良好的持续病毒学应答并能较好耐受抗病毒治疗，但病毒基因型并不在肝纤维化中起主要作用。高HCV病毒血症者肝移植后发生再感染的可能性极大（＞90%），而低HCV病毒血症者再发感染的风险较低。

（2）受者因素：几项受者方而的变量与移植后复发的概率密切相关，包括受者年龄及种族。另外，如受者感染HCV的年龄＞45岁，肝组织学临展明显加快。

（3）供者因素：与移植后HCV再感染相关的供者因素有供者年龄、肥胖程度、局部缺血时间及供者的生活习惯。其中供者年龄与移植后肝组织学临展和丙型病毒性肝炎复发有密切关系。供者年龄＞50岁会加速移植后肝纤维化临展及移植失败。供肝脂肪变性将影响移植后肝功能的恢复和抗病毒的疗效。

（4）免疫抑制药：免疫抑制药是影响肝移植后丙型病毒性肝炎复发患者病情严重程度和临展速度的重要因素。使用免疫抑制药可使肝移植患者肝纤维化发病率及肝炎症发病率增加，肝硬化速度加快。静脉给予甲泼尼松龙冲击治疗，可引发HCV RNA水平短暂增高4～100倍。Kakumu等发现使用Cs 3个月，HCV病毒血症水平无改变。其他免疫抑制药（如MMF、IL-2受体抗体、OKT3（抗成熟T细胞表面CD3的抗体）及SRL对病毒动力学的影响仍不明确。

3．肝移植后丙型病毒性肝炎复发的表现及诊断　丙型病毒性肝炎复发的定义为血中再次出现HCV RNA。肝功能异常可以提示丙型病毒性肝炎复发，尤其当丙型病毒性肝炎与排斥反应同时出现时，其肝功能指标较未合并排斥反应者显著升高。在ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）和胆红素总量几项指标中，γ-GT的升高最能反映肝移植后复发性丙型病毒性肝炎的严重程度和提示排斥反应的发生。但转氨酶变化不具特异性，因为移植后患者转氨酶升高也可以提示急性再感染、胆道梗阻、缺血、药物反应和其他病毒感染。目前诊断丙型肝炎复发的方法是肝活检和患者的持续性病毒血症。通常，50%以上的患者在肝移植后2个月内发生再感染，也有患者早于1个月或晚于48个月。

4．肝移植后丙型病毒性肝炎复发的治疗

（1）药物治疗

①干扰素：单用干扰素治疗肝移植后丙型病毒性肝炎复发效果不理想。许多患者存在使用干扰素的禁忌证，或者不能耐受有效剂量而达不到治疗效果。

②利巴韦林：有研究表明用利巴韦林治疗6个月后，所有患者血清中仍可检测到HCV RNA。证明单独使用效果不佳。

联合应用干扰素和利巴韦林治疗肝移植后丙型病毒性肝炎复发的效果优于单用干扰素或利巴韦林。聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）联合利巴韦林治疗12个月，持续血清病毒学应答率达到60%以上。就目前而言，肝移植后丙型病毒性肝炎复发患者应首选本治疗方案。

（2）再次肝移植：肝移植后移植物失功的唯一挽救手段是临行再次肝移植。再次肝移植与首次肝移植相比，面临着较高的病死率和并发症发病率。但是如果掌握好再次肝移植的手术时机，可改善再次肝移植的结果。

（三）自身免疫性肝病肝移植术后复发

自身免疫性肝炎（AIH）是一种累及肝实质的特发性疾病，以界面性炎症但无其他肝病的典型改变为特征。对于免疫抑制治疗无效的严重AIH和治疗后逐渐发展为临展期失代偿性肝病的患者，肝移植是唯一有效的治疗措施。AIH成年患者肝移植术后移植物5年生存率为83%～92%，10年存活率为75%。大多数患者肝移植术后自身抗体和高γ球蛋白血症在1年内消失。

AIH可能复发，一般病情较轻且易于控制。AIH患者肝移植术后急性、慢性排斥反应的发病率较因其他疾病行肝移植者高。AIH患儿肝移植术后复发率较成年患者高，且病情重，预后较差。目前，尚无肝移植术后AIH的确切诊断标准。AIH患者肝移植术后常规行定期肝组织活检有利于发现肝功能正常的AIH复发。AIH复发者肝组织病理学改变为肝门静脉周围性炎症伴有或不伴有小叶性肝炎。这些表现没有特异性，应首先除外排斥反应、病毒感染、药物毒性作用和胆道梗阻等情况。一旦诊断为AIH复发，应再次应用皮质类固醇治疗或更换免疫抑制药。

（四）肝移植后肝癌复发的防治

肝癌是我国肝移植的主要适应证之一。目前肝癌肝移植占我国每年肝移植的30%～40%，较国外明显偏高。由于外周血中残存微转移灶在术中和术后免疫抑制情况下加速转移等原因，术后恶性肿瘤复发是影响肝癌肝移植预后的主要因素。国内研究资料显示，肝癌肝移植术后5年内有24.8%的患者肿瘤复发，因复发死亡者占全部死亡人数的57.1%。从复发到死亡平均约6.3个月。大部分肝癌的复发在移植后1～2年内发现，其中约1/3在半年内复发。复发部位中肝内先发现者占44.7%，全身多处转移占28.2%，单发肺转移占14.1%，其他部位（骨、淋巴结、腹壁等）占12.9%。

1．肝癌肝移植术后肿瘤复发的相关危险因素

（1）病例选择对肝癌肝移植术后肿瘤复发的影响：国内外众多移植中心的经验表明，选择合适的适应证是影响肝癌肝移植术后肿瘤复发的最关键因素。1996年，意大利的Mazzafeno首先提出米兰标准（单个肿瘤直径≤5cm或多发肿瘤数目≤3个且最大直径≤3cm），取得了较好的应用效果，并逐渐在国际上得到推广。根据我国实际情况，有“上海复旦标准”，即单发肿瘤直径≤9cm，多发肿瘤≤3个且最大肿瘤直径≤5cm、全部肿瘤直径总和≤9cm，无血管（包括肝门静脉主干及大分支、肝静脉、下腔静脉）侵犯、淋巴结转移及肝外转移。按照这一标准筛选肝癌肝移植病例，术4年生存率及无瘤生存率分别达到77.3%及72.1%，与最严格的米兰标准相比（72.2%。及73.9%。）无明显差异。“上海复旦标准”在不降低术后生存率及无瘤生存率的情况下，显著扩大了肝癌肝移植的适应证，使更多的肝癌患者从肝移植中受益，可能更符合目前中国的国情。

（2）免疫抑制药对肝癌肝移植术后肿瘤复发的影响：理论上认为，移植术后长期使用免疫抑制药，使机体免疫力整体下降，对肿瘤的监视和抑制作用减弱，使得肿瘤易于复发与增长。因此肝癌肝移植的特殊性与免疫抑制药的应用形成了一对矛盾。如何正确使用免疫抑制药，在移植术后排斥反应与过度抑制引起肿瘤生长之间求得平衡，应该是肝癌肝移植需特别考虑的问题。皮质类固醇可明确促临肿瘤复发及其他不良反应。复旦大学中山医院在移植术后平均3个月就停用皮质类固醇，取得了很好的疗效。Cs和FK506在肝癌肝移植术后复发中起负面效应，宜尽早减量。SRL是三烯大环内酯类新型强效免疫抑制药，其对多种肿瘤细胞有抑制作用。

（3）术前治疗史对肝癌肝移植术后肿瘤复发的影响：统计数据表明，术前辅助治疗对肝癌肝移植的预后无显著影响，但这并不等于术前治疗完全无益。实际上，由于等待供肝期间肿瘤持续生长，采用适当的治疗措施控制肿瘤发展，可显著减少受者的剔除率。此外，一些本无移植指征的大肝癌患者在治疗后可能更因肿瘤缩小而获得肝移植机会。

（4）临临病理因素对肝癌肝移植术后肿瘤复发的影响：在所有反映肿瘤生物学活性的指标中，“血管侵犯”和“淋巴结转移”可能是影响最大的两个因素。资料显示，术前有大血管癌栓（包括肝门静脉主干或第一分支、下腔静脉及肝静脉癌栓）或肝门淋巴结转移的患者，有一半左右在肝移植后半年内复发。复发到死亡平均存活半年左右，一般复发后生活质量极差。虽然有少数长期无瘤存活或带瘤生存病例，但总体来说，术前已有大血管癌栓或淋巴结转移者肿瘤恶性程度较高，术后极易转移复发。

Edmondson病理分级直接反映了肿瘤的分化程度，EdmondsonⅢ～Ⅳ级（低分化肝癌）术后无瘤生存率较Ⅰ～Ⅱ级（中、高分化肝癌）显著下降，复发率明显增加。同样，脉管内有镜下癌栓的患者无瘤生存显著下降，病死率及复发率也显著增加。肿瘤无包膜或包膜不完整患者的病死率及复发率显著上升。肿瘤生长的部位对肝癌肝移植预后也有显著影响。肿瘤位于左叶或累及两叶者较右叶肿瘤预后差。其原因可能是肝左叶肿瘤更容易突破肝被膜造成肿瘤脱落、种植等。

（5）肿瘤相关标志物对肝癌肝移植术后肿瘤复发的影响：甲胎蛋白（AFP）仍是迄今最好的肝癌诊断和预测指标，对于肝癌肝移植的预后同样具有很好的预测价值。统计资料显示，术前AFP高于300 ng/ml者较低于此限者的术后生存率及无瘤生存率显著下降，病死率及复发率显著增加。

肝癌具有较丰富的肿瘤血管，肝癌转移性能与肿瘤血管生成的能力平行。血小板衍化内皮细胞生长因子（PD-ECGF）是一种致内皮细胞分裂原，对内皮细胞和血小板内非肝素结合的血管生成因子有趋化作用和致内皮细胞分裂作用。

复旦大学中山医院运用组织芯片技术研究显示，肿瘤PD-ECGF阳性提示预后不良。CD34作为血管内皮细胞的标志物，可显示肿瘤新生血管，具有较高的特异性和敏感性。研究发现，CD34是肝移植无瘤生存率的独立影响因素，可作为预测肝癌肝移植复发的指标之一。

2．肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防

（1）围手术期化疗对肝癌肝移植术后肿瘤复发的作用：肝癌肝移植患者接受有效的围手术期辅助化疗，可能有助于消灭术前未发现的微小转移灶、术中因手术操作引起的肿瘤播散灶以及术后微小转移灶等。目前，对于肝癌肝移植围手术期化疗的长期疗效还有争议。研究表明，对于符合米兰标准的患者，因其术后复发率原本较低，围手术期化疗并不能显著改善其预后。考虑到化疗的不良反应等，我们对符合米兰标准的肝癌肝移植患者不推荐围手木期化疗。而对于超过米兰标准的患者，复旦大学中山医院及其他众多移植中心的数据显示，手术期辅助化疗可显著降低术后复发率，延长无瘤生存时间。TACE本身对改善小肝癌的生存率可能没有帮助，其真正意义是预防在等待肝移植期间的肿瘤临展，对较大的肿瘤能起到降期作用，从而增加肝移植的手术机会。

（2）SRL对肝癌肝移植术后肿瘤复发的作用：SRL属大环内酯类抗生素，与其他免疫抑制药（如Cs或FK506等）CNI不同，SRL被证实在体内外具有抗肿瘤作用。目前许多移植中心已经逐步开始应用SRL作为移植术后维持免疫抑制状态的主导药物。对于不符合米兰标准的肝癌肝移植患者，术后转换为以SRL为基础的免疫抑制方案可能有助于提高患者的生存期，同时也有良好的耐受性。

3．肝癌肝移植术后肿瘤复发的预防方案

（1）木前预防：选择合适的适应证是预防肝癌肝移植术后复发的最主要因素。如果等待供肝时间过长，可能会因为肿瘤生长而增加移植后肿瘤复发的机会。因而，对估计等待时间超过1个月者，为控制肿瘤发展，可选择以下治疗。TACE为肝癌患者非手术治疗的常规首选方法；PEI适合于肿瘤≤3cm、肿瘤数目≤3个的患者；RFA适合于肿瘤≤5cm的患者；氩氦刀治疗适合于肿瘤≤5cm的患者。

（2）术中预防：移植手术中的操作、处理对术后肿瘤复发具有显著的影响。术中应该尽量避免手术操造成的肿瘤转移播散。手术方式建议采用经典原位肝移植术式，该术式有助于完整切除腔静脉、后腹膜淋巴组。同时，要严格掌握无瘤原则即位于肝表面的肿瘤，开腹后应注意保护创面；操作轻柔，避免过度挤压肿瘤及反复搬动肝；肝表面肿瘤，特别是伴有破裂者，应适当用纱布包裹肿瘤；肿瘤粘连周围脏器，如膈肌、大网膜和胃肠等，应切除部分粘连组织或用电刀或氩气刀烧灼受侵创面；手术结束前蒸馏水冲洗创面和切口；预先结扎一侧肝门静脉分支或肝门静脉主干。术中静脉注射MMC、5-FU或表柔比星（E-ADM）可能对减少术后复发有益。此外，术中甲泼尼龙用量可减为500mg。

（3）术后预防：除肝移植术后常规处理外，需特别注意免疫抑制药的使用和术后化疗。免疫抑制药有FK506或Cs、MMF、皮质类固醇（逐步减量，尽早停药）。术后化疗具有抑制和清除体内可能残存的肿瘤细胞的作用，建议对超过米兰标准、有血管侵犯或镜下癌栓患者使用化疗。下列方案可供参考。

①FMC方案：5-FU，300mg/m2，第1、4天静脉滴注；MMC，10mg/ m2，第2、5天静脉滴注；卡铂，200mg/ m2，第3、6天静脉滴注。

②FEM方案：5-FU，300mg/m2，第1～5天静脉滴注；E-ADM，70mg/ m2，第1、8天静脉滴注；MMC，10mg/ m2，第1天静脉滴注。

③FOLFOX方案：奥沙利铂，150～200mg，第1天静脉滴注；亚叶酸钙，0.2～0.3g，第1天静脉滴注；5-FU，2.5～3g，微量泵维持32～48小时。

4．肝癌肝移植术后肿瘤复发的治疗　术后定期复查AFP、肝功能、B超、CT、X线胸片、骨扫描等，对于术后肿瘤复发的早期诊断、提高术后复发的疗效至关重要。

（1）肝内复发治疗：复发肿瘤位于一侧肝叶，特别是单发、无其他禁忌证者，可选用复发肝癌切除术；肝局部肿瘤复发，排除远处转移，无其他手术禁忌证者，可考虑再次肝移植，但应特特别慎重；TACE适用于肝内多发肿瘤的治疗；PEI适用于直径≤3cm的复发性肝癌；RFA和氩氦刀适用于直径≤5cm的复发肿瘤。

（2）肝癌远处转移治疗：对于肿瘤局限、无禁忌证的肺转移，可考虑肺叶切除。无法手术的肺转移灶，可考虑放射治疗（如γ刀和X刀等），口服卡培他滨化疗可能对部分患者起到缓解肿瘤发展的作用，RFA和氩氦刀治疗可能对肿瘤≤5cm者有效。骨转移可采用局部放疗和唑来膦酸治疗。对于全身多脏器转移者，可在上述治疗的同时选用全身化疗，建议FOLFOX方案。