胃肠道的免疫

一、胃肠道免疫组织在全身免疫系统中的地位

为了解胃肠道免疫组织在全身免疫系统中所占地位和重要性，以下首先简要复习人体免疫系统总的结构和功能。

1．人体免疫系统的组织结构和功能 人体的免疫系统是由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。免疫器官分中枢免疫器官和周围免疫器官。

（1）中枢免疫器官：是免疫细胞发生、分化、成熟的场所。在人类，中枢免疫器官包括骨髓和胸腺。骨髓是产生各类淋巴细胞的前体细胞、巨噬细胞及各种白细胞的场所。骨髓中的多能干细胞分化为髓样干细胞和淋巴干细胞。前者发育成红细胞系、粒细胞系、单核－巨噬细胞系和巨噬细胞系细胞等；后者发育成前T细胞及前B细胞。前T细胞在胸腺内衍化（成熟）成T细胞，前B细胞可能仍在骨髓（鸟类在腔上囊）成熟为B细胞。成熟的T细胞和B细胞最后定位于外周免疫器官。

（2）外周免疫器官：外周免疫器官是成熟的T细胞和B细胞等定居和增殖的场所，也是这些细胞在抗原刺激下产生抗体或致敏淋巴细胞的重要部位。外周淋巴器官主要有全身各组织中的淋巴结、脾脏及其他淋巴组织。

淋巴细胞的实质分为皮质和髓质两部分。皮质又分为近被膜的浅皮质区和近髓质的深皮质区。浅皮质区常含淋巴小结，中央有生发中心，主要是B细胞，尚有网状细胞、树突状细胞和巨噬细胞等。在抗原刺激下，生发中心增大，有分裂活跃的B细胞，并有浆细胞形成。树突状细胞的细胞质形成许多树突样突起，当抗原进入淋巴结内早期即被其迅速捕获，并与之结合而较长期存留于细胞膜表面，便于以后递交给其他细胞。深皮质为弥漫淋巴组织，主要是T细胞，也称胸腺依赖区。髓质包括髓索和髓窦，前者含B细胞、浆细胞、网状细胞和巨噬细胞等。髓窦中含许多巨噬细胞。细菌、毒素、癌细胞等有害物质从组织液进入毛细淋巴管、再汇经淋巴管入淋巴结，通过淋巴结中巨噬细胞和抗体等作用予以清除。

脾脏也属外周免疫器官，其实质部分分白髓和红髓。白髓为包围在中央动脉外的淋巴组织，相当于淋巴结的深皮质区，主要是T细胞，偶有浆细胞和巨噬细胞。白髓中还经常出现生发中心，主要为B细胞。白髓周围是红髓，分脾索和脾窦，脾索以B细胞为主，并含有大量巨噬细胞和浆细胞。脾脏中40%～50%为T细胞，40%～50%为B细胞，此外含有不少巨噬细胞。

外周免疫器官除了淋巴结和脾脏外，尚有处于皮肤组织内及消化道壁，呼吸道壁，泌尿生殖腔壁内大量的淋巴组织。这些淋巴组织包括淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞等。这部分淋巴组织实际上处于免疫防御的第一线，即抵抗病原体侵犯的第一线，不同部位内的淋巴组织结构和功能有一定特殊性。其中消化道壁的淋巴组织最重要。

2．胃肠道免疫在全身免疫系统中的地位 实际上胃肠黏膜相关的淋巴组织比身体其他任何组织中包含更多的免疫细胞（B细胞、T细胞、浆细胞、单核－巨噬细胞）。胃肠道是人体最大的免疫器官。以小肠为例，每米长小肠含1010浆细胞，如乘以全长，小肠的肠道相关淋巴网状内皮组织（GALT）是体内最丰富的淋巴样组织。人体小肠黏膜的表面积有200m2，而皮肤表面积仅1．8m2左右。肠道如此巨大的表面积，加上肠腔内极大的维生素的存在，它是机体最大的贮菌库，肠腔内容物细菌可达500种以上，以1012／g密度存在。不难想像，肠道淋巴样组织需产生大量分泌型IgA（SIgA）。已证明，人类每天分泌免疫球蛋白中60%以上是IgA，而其中绝大多数是由黏膜内浆细胞分泌的分泌型IgA。

胃肠道要经常接触抗原性物质，如微生物抗原、食物性抗原等。胃肠黏膜具有机械、生物、化学和免疫屏障，能有效地阻止这些抗原的穿透，其中最重要的是免疫屏障。胃肠壁内存在的淋巴样组织在抗原刺激下产生的局部免疫反应（主要通过产生大量SIgA）是肠道免疫的第一道防线，以中和抗原物质。此外，即使抗原物质穿过肠壁进入门脉或淋巴管，在到达肝脏或肠系膜淋巴结后，还将受到进一步处理（肠道免疫的第二道防线）。所以，胃肠道是人体最大的外周免疫器官之一，是全身免疫系统的一个重要部分。胃肠道，包括肝脏，除了具有消化、吸收和内分泌功能外，还具有极重要的免疫功能。

二、胃肠道相关的免疫组织及功能

胃肠道具有重要免疫功能，与它相关的免疫组织和细胞及其功能是极其复杂的。肠壁相关免疫组织和细胞大致可分为两个部分：一是在黏膜上皮内及黏膜固有层内的免疫组织，即是肠道免疫的效应部位，其主要免疫细胞包括黏膜上皮细胞，上皮内淋巴细胞和固有层的浆细胞；二是肠壁内，主要是黏膜上皮下的集合淋巴小结（peyer′s patches），孤立的淋巴小结和阑尾壁内淋巴滤泡群组成，三者有相同的结构和功能，是肠道免疫的诱导部位。

1．肠黏膜内免疫组织和细胞 肠黏膜的上皮细胞是一种高度分化的细胞。它除有分泌消化液和转运营养物质的功能外，尚与肠道免疫功能密切相关。它能合成和分泌一种特殊的蛋白质——分泌成分（secretory component，SC）。SC是分泌型IgA的重要成分。上皮细胞还能将肠道内大分子抗原经吞饮而输送到固有层。上皮内淋巴细胞，即存在于上皮细胞间的特殊细胞——致敏T细胞，占肠壁表面细胞总数的5%～15%，占肠壁淋巴细胞总数的1／3以上。上皮内淋巴细胞可能是集合淋巴小结内受抗原刺激而激活的淋巴细胞返回到黏膜而来的。它的存在是对抗原免疫的表现之一。浆细胞均匀分布在胃肠固有层内，它可与进入肠壁的各种抗原直接发生免疫反应。浆细胞在人出生前并不存在，出生后随进入消化道的微生物生长繁殖而出现和增加。人肠道的浆细胞，以IgA产生细胞为主，约占80%，只有少量分泌IgM、IgE、IgD和IgG的浆细胞。

2．上皮下淋巴结或小结 集合淋巴小结和孤立淋巴结是小肠黏膜内的上皮下淋巴滤泡，相当于鸟类腔上囊组织。集合淋巴小结遍布于全部小肠，但以远端回肠最多。阑尾部的淋巴集结的结构功能与以上淋巴小结相同。孤立的淋巴小结在哺乳动物遍布于整个小肠和结肠，这些淋巴小结可能是诱导IgA的起始点，故称为肠道免疫的诱导部位。肠道内抗原经吞饮进入淋巴小结内，使小结内B细胞区休止期B细胞及表面IgA阳性的B细胞（SIgA＋B）致敏，也使淋巴小结内滤泡旁T细胞致敏。致敏的B细胞和T细胞离开集合和孤立的淋巴小结经输出淋巴管、肠系膜淋巴结及淋巴管，经胸导管到达全身循环，再通过血循环到达效应部位。效应部位即前述固有层和上皮内淋巴细胞，即经诱导致敏的T细胞、B细胞系。其中IgA＋B细胞经肠系膜淋巴结定向分化后，在循环和固有层增扩为成熟的浆细胞。肠壁内淋巴样组织和细胞有广泛的免疫功能，最特殊的是产生大量SIgA。SIgA生成分三个阶段：①集合淋巴小结中休止期B细胞定向转变为IgA＋B细胞；②IgA＋B细胞在肠系膜淋巴结定向分化为IgA＋浆细胞；③在固有层IgA＋浆细胞产生的聚合IgA（PIgA）绝大多数是“J”链联结的二聚体，然后P－IgA进入肠上皮细胞，在肠上皮细胞或肝细胞顶端与分泌小体（SC）选择性结合，形成SIgA，并以囊泡形式转运，然后经出胞作用将SIgA释入肠道或胆汁池。已证实人外分泌SIgA系统和血清IgA系统相应独立。静脉内IgA不能提供黏膜免疫。SIgA的作用在于包被细菌，主要包被革兰阴性菌，形成抗原抗体复合物，刺激肠道黏液分泌并加速黏液流动，有效阻止细菌黏附于肠黏膜，使细菌不能从肠内异位入肠壁或肠壁外组织。SIgA为PIgA、J链及SC的复合体（图2－4），性质稳定、不为蛋白质分解酶水解，对温度、pH变化不敏感，在维持肠免疫功能上具有重要作用。SIgA还能减少IgE和IgD同型炎性抗体介导的超敏反应和Arthus现象。肠腔内也有IgM、IgE、IgD等，但量极少。T细胞及其细胞因子对肠道局部免疫也起重要作用，如在肠壁免疫系统诱导部位活化的T细胞经一系列活化过程达效应部位，即为致敏的T细胞，与B细胞相互促进，对增强肠道局部免疫起重大作用。除以上以SIgA为主要特点的防御免疫外，肠道及全身免疫系统同样对肠道组织有免疫监视（发现并杀死体内经常出现少量异常细胞）和免疫稳定（清除损伤或衰老的细胞）作用。

图2－4　分泌型IgA结构示意图

三、肠道免疫系统结构和功能异常

了解了肠道免疫系统的结构及其在全身免疫系统中的重要地位后，不难理解肠道免疫系统结构和功能异常对全身产生重大的影响。

1．肠道免疫屏障损害的原因、后果及防治 肠道是人体最大的“贮菌库”。肠道免疫的屏障的损耗甚至衰竭其后果是极严重的。肠道屏障尚包括生物、机械和化学屏障，它们的免疫屏障是相辅相成的，其结构基础是肠壁结构和功能的完整性。肠壁结构，特别是肠黏膜结构完整性对维持肠道免疫是极重要的。凡是影响肠壁，特别是肠黏膜的营养和代谢的致伤因子，均可造成肠道免疫功能损害。关于引起肠黏膜屏障损伤的原因其引起的后果及防治原则将在细菌移位一章中详述。特别需提及的是，在严重创伤和感染等应激状态时，机体在各种细胞因子、激素作用下以高代谢为特征，机体组织血流分布发生改变。胃肠灌注量，特别是黏膜供氧不足，同时随着高代谢状态持续发展，循环中谷氨酰胺水平下降。谷氨酰胺不仅是肠道黏膜在应激时的主要代谢底物，而且是免疫细胞主要功能和代谢的底物。氧和谷氨酰胺的不足使肠道黏膜及其免疫细胞受损，从而破坏肠道屏障功能，细菌及毒素便会突破肠屏蔽，引起全身感染，甚至激发多器官功能障碍综合征，创伤前后营养支持的时机、方式和内容均可影响肠道免疫屏障的功能。创伤前严重营养不良可导致肠道黏膜萎缩。创伤及感染后，早期营养支持不足或开始过晚也可使肠黏膜及其免疫组织处于饥饿状态。常规的完全肠外营养支持，因缺乏谷氨酰胺，故不能改善肠黏膜及其免疫细胞对谷氨酰胺的饥饿状态，仍不足以改善肠黏膜屏障功能。

创伤后早期进食或肠内营养，由于食物刺激胃肠道，激活肠道神经－内分泌免疫轴，促进肠道激素如神经紧张素、缩胆囊素、促胃液素等合成和释放，调节胃、胆、胰分泌，促进胃肠蠕动和黏膜生长，对维持肠壁局部免疫系统及其细胞的功能均有重要作用。在肠内营养中，对维护肠道功能而言，全蛋白喂饲较要素饮食为优，经口进食较管饲为优，但这些均要根据病人病情及病变性质、位置而定。如病人在创伤早期或相当一部分时间内确不能用肠内营养支持，则在完全肠外营养支持中将谷氨酰胺、神经紧张素及缩胆囊素、生长激素等补充到PN液中，辅以少量食物刺激，可能有利于维持胃肠屏障功能，有利于今后胃肠功能的恢复（见第18章细菌移位）。

2．肠道免疫系统的疾病 肠道丰富的，功能复杂而且重要的免疫组织不仅易受到上述致伤因子的损伤，从而损害了它的极重要的抵御肠道微生物及毒素侵入的屏障功能（防御免疫），而且胃肠道也可发生其他免疫性疾病，如先天性免疫缺损和肠道局部变态反应（防御免疫功能不足或超常），以及胃肠系统自身免疫性疾病（免疫稳定机制失常）。先天性免疫系统发育不良的病人可发生各种胃肠道疾患，如T淋巴细胞缺损病人常出现口炎，及由单纯疱疹病毒、巨细胞病毒或念珠菌感染引起的食管炎。在B淋巴细胞缺损的病人常可出现鞭毛虫病、淋巴结增生、萎缩性胃炎及吸收不良等。在联合免疫缺损的病人中，可发生由细菌引起的腹泻。在SIgA缺损的病人中可发生肠念珠菌病等。许多胃肠道病人有严重蛋白质丢失及营养不良，可导致血清免疫蛋白下降，从而造成继发性免疫缺损。

人体肠黏膜由于经常大量接触食物性和细菌性抗原，体内可产生低滴速抗食物抗原或细菌性抗原的抗体，此类抗体多属IgA。正常情况下，此类抗体滴速低，且因免疫耐受或封闭抗体存在，不发生过敏症。但在某些情况下，病人对食物发生超常免疫反应，引起胃肠道超敏。胃肠道超敏症可分两型。第一型可能由IgE抗体介导，食物抗原后迅速引起全身超敏反应，甚至过敏性休克。第二型为局部胃肠道超敏，食入抗原后引起腹泻、腹痛、呕吐和吸收不良。如婴儿对牛奶蛋白的胃肠道过敏很常见，发生于生活头2个月内，表现为喂牛奶后呕吐、腹泻和发育不良。现已证明，牛奶中β－乳球蛋白是最重要的过敏原。另外，有些人食入小麦麸质可引起腹泻、恶心、腹痛、呕吐、食物吸收不良等，其黏膜病变可能涉及体液及细胞免疫的超常。

关于胃肠壁淋巴组织免疫稳定功能失常致自身免疫性胃肠疾病，如非特异性肠炎（溃疡性结肠炎和克罗恩病），萎缩性胃炎等，虽有许多推论，尚无直接证据，本文不多赘述。

了解胃肠道免疫性疾患对肠内营养支持的意义在于：①对该类疾病机制和特点的了解有助于选用特殊的肠内营养支持配方，促使胃肠功能以致全身营养状况的改善和恢复；②进一步研究用免疫学方法加上适当营养支持，治疗病人胃肠道免疫系统功能不足或超常反应。

（陈亭苑）

参考文献

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