营养支持和肠道细菌移位的防治

正常的肠道屏障是预防肠道细菌移位的主要因素。肠道屏障包括特异的肠道免疫组织（主要与SIgA生成和分泌有关）及非特异性的因素（如胃酸、胃肠蠕动、黏液、消化酶和正常菌丛等）。肠黏膜结构和功能完整性是肠道屏障的主要条件。

肠黏膜是人体内增生、更新最活跃的组织，小肠黏膜每3～7天更新1次。肠壁内淋巴组织，尤其是在免疫应答，产生大量免疫反应的过程中各种淋巴细胞也需迅速、大量的增生、分化。因此，保持肠黏膜及其相关淋巴组织的能量供应及更新的物质的供应是维持肠道屏障的物质基础。肠黏膜细胞及其免疫细胞的巨大数量和活跃的更新决定了它的代谢特点。目前已知的代谢特点之一是：肠黏膜需要谷氨酰胺作为其能量供应和细胞更新的重要底物。

一、谷氨酰胺代谢和肠黏膜屏障

谷氨酰胺（Glu）有2个氨基和5个碳原子，它可分为氨基酸、蛋白质和核酸的合成提供氮源，又可像葡萄糖一样提供碳链氧化，释放能量。Glu是血浆中含量最高的氨基酸，占血浆游离氨基酸总量的20%。而其在骨骼肌细胞内浓度是血浆浓度的30倍。谷氨酰胺在全身总游离氨基酸池中占60%以上。正常进食时，小肠代谢所需能量70%由谷氨酰胺提供，空腹时50%由谷氨酰胺提供，其余部分由葡萄糖和脂肪酸氧化提供，一般葡萄糖只供不到20%的能量。所以，肠是体内最重要的谷氨酰胺的消耗器官。血液每经消化道循环一次，就有20%～30%的Glu被吸收利用。其中90%是在肠黏膜细胞内代谢的。肠黏膜细胞内有高度活性的谷氨酰胺酶，可分解Glu为谷氨酸和氨。谷氨酸进一步氧化脱氧成α－酮戊二酸进入三羧循环。氮则经门静脉入肝，在肝内生成尿素。肠黏膜细胞本身不能合成也不能储存Glu，它必须依赖于其他器官内生成的（内源性）Glu或外源性Glu。内源性的Glu主要来自于肌肉和肺泡，这两种脏器的细胞内有丰富的谷氨酰胺合成酶，可合成大量Glu，释放入血，为肠黏膜细胞及淋巴细胞提供大量内源性Glu。此外，肾脏也少量利用Glu，用于肾小管细胞的代谢能源，更重要的是可生成尿氨，有利于HCO－3的生成和回收，维持体内酸碱平衡，正常情况下，饮食中提供少量的Glu，这是外源性Glu。但机体所需要的Glu主要是内源性的，由肌肉或肺脏释放而来，它是通过代谢过程由食物中吸收的其他氨基酸转化而来，所以既往把Glu称为非必需氨基酸。

在各种病例情况下，Glu代谢发生改变，这种改变如不及时纠正，最终可导致肠黏膜屏障损害。饥饿时，已发现饥饿4d后，肠道消耗Glu增加80%，肾脏增加3倍，肝脏由少量的摄取Glu变成纯Glu释放器官以适应肠道和肾脏需要。以上改变实际上是机体在饥饿早期的适应性改变，其目的是饥饿情况下，肠道和肾脏减少葡萄糖的消耗以满足脑组织等对葡萄糖的需要。肾脏大量摄取Glu尚有促进NH3分泌，加速H＋的排泌和HCO－3的回收，维持酸碱平衡，防止酸性代谢物在体内积累的作用。以上仅是饥饿4d的研究结果，更长时间的饥饿后Glu的代谢情况尚无具体研究报告。但可以预见，在持续饥饿，外源性氨基酸不提供或提供不足情况下，势必首先消耗肌肉蛋白以提供内源性Glu合成的原料。伴随着长期饥饿，肠道黏膜及肾脏组织持续的消耗Glu，血浆Glu浓度势必降低，肌肉蛋白大量消耗。因而，长期饥饿导致的严重营养不良必然导致肠道黏膜处于饥饿状态，影响其增殖、更新，必然导致黏膜萎缩，影响黏膜抗损伤和修复能力，在各种致伤因子作用下易于造成肠道屏障功能衰竭，发生细菌移位。严重营养不良也影响免疫细胞数量和活性，减弱相关的肠道免疫组织的免疫能力。

在创伤和手术应激情况下，Vinnars证明，创伤后24h，血浆Glu水平即降低，肌肉Glu浓度下降50%左右。肌肉细胞内Glu下降原因主要是释放加速。肠道和肾脏摄取Glu大大增加，增加达2倍以上，致使血浆Glu浓度明显下降。创伤后的反应与单纯饥饿的不同点在于，肠道和肾脏摄取Glu率来增加幅度大且发生早，肌肉蛋白消耗更明显。这种反应是机体在创伤后为满足肠道、肾脏对Glu需要增加的一种应激反应。此时肠道已从糖的摄入器官变成糖的纯输出器官，即摄入的Glu不仅要满足黏膜细胞氧化供能需要，而且通过释放丙氨酸，为糖原易生提供原料；肾脏、淋巴细胞和巨噬细胞等摄取的Glu也大大增加。如无并发症或感染，随着康复的过程，这种血浆和组织Glu耗竭是暂时的，对机体影响不大。如发生并发症，发生感染，饥饿时间持续，最终因Glu供应不足，影响肠道屏障及免疫功能。在全身感染的情况下，肌肉内Glu合成酶大大增加，肌肉释放Glu显著增加，虽肌肉内游离Glu不会完全耗竭，但肌肉蛋白消耗比创伤更严重，持续时间更长，特别在已有营养不良和Glu消耗的病人使肌蛋白消耗极明显。全身感染（败血症）早期肺的Glu释放也加速，但当发生呼吸窘迫综合征时，这种释放开始减少。全身感染时，由于血流分布的异常，肠黏膜的血供受障，加上各种细胞介质及过氧化物的损伤作用，肠黏膜内Glu酶活性减少，酶量也减少，肠道利用Glu能力下降70%，Glu不能充分利用。全身感染时，肾小管细胞内Glu合成酶活性增加50%，但利用Glu减少，尿氨生成减少，维持机内酸碱平衡能力降低。肾脏从净摄取Glu的器官变成向血浆，向肺及骨骼肌提供Glu的器官。以上总的效应使严重全身感染时虽肌肉大量消耗释放大量Glu，加上肾脏的Glu释放。但肠道不能充分利用Glu，故血浆游离Glu库增加。此时肝脏Glu摄取可增加3倍之多，淋巴细胞和巨噬细胞消耗大量的Glu用作细胞增生和细胞介质及免疫球蛋白的生物合成。

总之，长期饥饿及创伤应激情况下，内源性合成的Glu供应不足，肠黏膜细胞和免疫细胞处于Glu饥饿状态。此时应把Glu看作为条件必需氨基酸，此时如不从外部补充Glu，则肌肉加速消耗，肠黏膜细胞和免疫细胞增生、更新和修复受损。因而，创伤后提供足够的Glu对维持肠黏膜及黏膜相关淋巴组织功能有重要意义。许多报告证明，创伤后用Glu强化的TPN可减少肌蛋白消耗，减少肠黏膜细胞内核糖体分解，减少肠黏膜萎缩，改善免疫功能，防止细菌移位，也可增加肝内内源性抗氧化物谷胱甘肽的储备，增强肝脏抗氧化物损伤的能力。为克服Glu的不稳定性和难溶性，已证明丙氨酰谷氨酰胺（Ala－Glu）及甘氨酰谷氨酰胺（Glycyl－Glu）等二肽可用于TPN液中，它们在体内分解成Glu，临床应用可靠、安全。

严重全身感染，内毒素血症时机体组织间Glu的代谢较复杂，且受感染程度影响，严重感染时肠黏膜细胞本身利用Glu能力下降，即属于细胞功能衰竭。此时肌肉又大量消耗蛋白释放Glu。肾脏又释放Glu。Glu主要流向肝脏及淋巴组织，为肝脏及淋巴组织利用。此时肠黏膜的衰竭是十分明显的。从肠内或肠外补充多量Glu，大大提高血浆Glu浓度是否能增强肠黏膜细胞摄取和利用率，是否有增强肠道屏障功能尚待进一步研究，且此时过多的外源性氨基酸是否会增加肝脏负荷，增加血尿素水平也有待了解。但病人在营养不良阶段，用谷氨酰胺强化的营养支持尽快纠正严重营养不良所致的肌肉消瘦和胃肠黏膜萎缩对防止严重感染是有益的；也对一旦发生严重感染时，由于肌肉及肠黏膜保持一定储备，避免发生迅速衰竭。特别是在全身感染情况一旦逆转，肠黏膜代谢能力一旦恢复，及时补充外源性Glu对迅速纠正分解代谢状态，对肠黏膜屏障系统恢复有利。不然，即使严重感染有逆转可能，但经因肠黏膜细胞代谢底物不足，继续衰竭，加重细菌移位，又重新陷入全身感染、严重内毒素血症的恶性循环中去。

二、营养摄入方式对预防肠道细菌移位的影响

除了营养摄入成分，尤其是Glu的补充对创伤和严重营养不良的病人有重要作用。此外，不同的营养摄入方式也影响营养支持的效果。越来越多的证据表明，肠内营养支持更符合生理要求。胃肠内营养时，食物刺激胃肠道，激活肠道神经内分泌轴，调节胃、胆、胰腺分泌，促进胃肠蠕动和黏膜生长，促进胃肠正常菌丛的平衡，并对维持肠壁免疫组织及SIgA的生成有重要作用。关于创伤后胃肠内营养和胃肠外营养效应的比较及胃肠内营养的开始时机将在第21章胃肠内营养和胃肠外营养比较中详述。

三、其他营养素及因子对肠道屏障的影响

饮食中脂肪酸可增强肠黏膜重量及细胞内DNA含量。食物中纤维素含量对肠黏膜完整性有重要意义。已知纤维素可被肠道厌氧菌代谢产生丁酸盐等短链脂肪酸盐。而丁酸盐可刺激肠黏膜生长，尤其是刺激结肠黏膜细胞生长，刺激胰腺分泌，增加肠血流量，是结肠黏膜的重要燃料。

近来发现上皮生长因子（铃蟾肽，Bombesin），生长激素等在促进营养支持，防止肠黏膜损伤，促进黏膜修复中起促进作用。

需提出的是，营养仅是一种支持治疗，必须在机体代谢功能“复苏”的基础上实施。即严重创伤、感染时首先应扩容，抗感染，改善组织氧输送，对抗氧化物损伤，稳定内环境，避免组织，尤其是避免肠黏膜不可逆损伤。在以上基础上，合适的尽早的营养支持才有可能。所以早期恢复营养的时机和创伤，感染的程度有关。何时，恰到好处的适量、合适成分的营养支持仍是重大课题。胃肠内营养固然优于胃肠外营养，蛋白饮食固然优于要素饮食，但严重创伤感染、尤其是腹腔内感染及损伤致胃肠功能障碍，严重肠内炎性病变及梗阻均影响肠内吸收。所以，胃肠外营养与胃肠内营养应如何合理应用，及时转换依具体情况而定。有人提出肠道生物屏障的干预方法：选择性肠道去污染；用微生态调节剂。

肠道是引起人体全身感染的储菌库。以正常肠黏膜结构为基础加上肠道独有的生物、化学、免疫屏障，形成完整有效的肠道屏障，限制大量细菌于肠道内而不发生细菌移位乃至全身感染。严重创伤和感染时肠黏膜缺氧损伤致黏膜严重的弥漫性病变是造成黏膜屏障衰竭的主要原因，黏膜屏障衰竭引起大量肠道细菌移位。以上是造成MODS的重要原因。

目前，防止肠黏膜屏障衰竭的研究及实践刚刚开始。监测肠黏膜内pH，抗氧化剂、抗内毒素及抗炎性介质的应用和营养支持是目前防止肠黏膜屏障衰竭的几个重要进展，但问题尚未根本解决。细菌移位的防止是否可根本改善MODS病人的预后也有待实践检验。

（陈亭苑　张思源）

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