人类白细胞抗原

人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）是位于6号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的基因群，它所编码的主要组织相容性抗原在特异性免疫中处于中心地位。HLA基因全长3　500kb，约占人类全部信息的千分之一。HLA具有向抗原特异性T细胞受体传递抗原多态的生物学功能，在调节机体免疫反应，破坏表达外来抗原的靶细胞方面起着重要作用。

HLA存在于机体各组织和器官上，各组织和器官上的HLA含量不同，细胞膜上的HLA对组织的移植排斥反应的发生起决定作用。有核细胞的细胞膜上，HLA是膜抗原，它主要分布在当与相应的抗原作用时，这些均匀分布在细胞膜上的HLA重新分布、聚集，呈斑块状堆积，而引起细胞损伤。人类的主要组织相容性复合体是HLA，它是由HLA基因复合体所编码的产物。HLA有6个位点，分别是HLA－A、HLA－B、HLA－C、HLA－DR、HLA－DQ和HLA－DP，每个位点上均分布有许多等位基因。随着对HLA的研究深入，1991年，人们对HLA进行的新的分类：HLA－Ⅰ类有许多基因座位，分别为：HLA－A、B、C、E、F、G、H和J，其中HLA－A、HLA－B和HLA－C为经典的Ⅰ类基因；HLA－Ⅱ类抗原表达在抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC）表面，可与已被APC处理的外来抗原形成复合物，激活Th细胞。此外，HLA－Ⅱ类抗原分子亚区可以通过免疫应答基因（immunoresponsive gene，Ir）和免疫抑制基因（immunosuppressive gene，Is）调节人的免疫应答。Ir基因具有决定Th细胞识别抗原而启动免疫应答反应；Is基因的功能主要由HLA－DR承担。经典的Ⅱ类基因是指HLA－DR、HLA－DQ和HLA－DP。

HLA－Ⅰ和HLA－Ⅱ分子均具有限制型抗原呈现作用，抗原呈现细胞摄取外来抗原后，在细胞内加工成较小的肽片段，在细胞的表面由HLA－Ⅱ类分子呈现出来，被CD4阳性的T细胞表面抗原特异性TCR所识别。HLA－Ⅰ类分子呈现类源性肽段以及病毒肽段，CD8阳性的T细胞表面抗原特异性TCR所识别。HLA的遗传多肽性决定抗原肽在T细胞中的呈现，这在免疫应答中具有极为重要的意义。

胎儿体内含有来自母系和父系的HLA抗原，自妊娠第10～26周起胎儿骨髓及淋巴结中的红细胞系统和粒细胞系统开始表达HLA，同时在胎儿的其他组织内也有HLA的表达，并且在不同的器官发育过程中HLA的表达量和表达时间亦不相同。如在胎儿肾组织中，妊娠的很早期即有HLA的表达，而在胎儿肝脏中，妊娠第12周才出现HLA的表达。HLA与维持妊娠的关系密切，一般认为，在妊娠时带有HLA抗原的脱落滋养细胞进入母体的血循环，刺激母体产生相应的HLA抗体，此类抗体可与滋养细胞上的HLA抗原形成抗原抗体免疫复合物，可覆盖来自父方的HLA抗原，使母体不产生对父方的HLA抗原的免疫应答反应。从而使胎儿免受母体的免疫系统的排斥。研究表明，在子痫前期及子痫患者的血液中抗HLA抗体浓度明显高于正常妊娠妇女，因此有学者认为，子痫前期及子痫的发生与胎儿由父系遗传基因所决定的HLA抗原有关。如果父母双方的抗原表达处于免疫抑制状态，则有助于母体的免疫系统接纳胎儿；若父方的HLA进入母体、刺激母体的免疫系统产生免疫反应，则有可能诱发妊娠期高血压。

母胎之间的免疫反应是母体针对父系HLA抗原的。T细胞表面含有HLA－A，B，C抗原，而在B细胞表面除了含有A，B，C抗原外，还有DR抗原。DR抗原的相容性对于移植物的存活更为重要，它们免疫主要参与识别和免疫调节。

子痫前期及子痫的发生与HLA的关系，文献报道还不一致。Kilpatrick的研究表明，子痫前期及子痫的发病与夫妇共享HLA－DR4有关。HLA－DR4等位基因0405为子痫前期的易感基因，可能与子痫前期致病基因连锁不平衡有关，或直接作为免疫应答基因而导致子痫前期的发生。同时母胎HLA－DR相容性增加，可使孕妇封闭抗体不足或缺失，造成母胎间的免疫平衡失调。

HLA－G作为一种新发现的非经典的HLA－I类分子抗原，在妊娠免疫耐受中起重要作用。胎儿绒毛外滋养细胞的HLA－G与NK细胞抑制性受体KIR（killer cell lnhibitory receptor）结合，抑制NK细胞对胎儿组织的杀伤能力；可引起母体的异体反应性T细胞的凋亡；抑制外周血单核细胞分泌白细胞介素（IL）－4；刺激肿瘤坏死因子（tumo necrosis factor，TNF）－α及TNF－γ释放，抑制IL－3分泌；同时滋养细胞还可以通过细胞因子的作用反过来影响HLA－G的表达，如IL－10可选择性诱导自身和单核细胞表达HLA－G；此外，HLA－G有利于滋养细胞逃避IL－2对它的生长抑制作用，也有学者认为HLA－G本身就有抑制NK细胞毒功能，保护胎儿免受NK细胞的杀伤，对胎儿组织产生免疫耐受，使妊娠得以继续。滋养细胞HLA－C和HLA－G抗原的协同表达可能逃避NK细胞的识别和攻击。

妊娠的维持有赖于在某一特定阶段HLA－G的正常表达。在孕早、中期，胎盘局部免疫排斥反应增强可致血管内皮细胞损伤、功能异常，使胎盘血管生成形态和生化改变，而出现子痫前期或子痫的临床症状。多数子痫前期或子痫患者胎盘HLA－G表达下降或缺失，HLA－G表达缺陷的滋养细胞易受母体免疫系统攻击，不能侵入螺旋动脉，完成血管重铸，形成血流灌注丰富的胎盘。新近研究HLA－G基因多肽性与子痫前期或子痫发病也有关。由于HLA－G的稳定性与抗原肽转运物（transporter associated with antigen processing，TAP）－1的表达有关，TAP21、TAP22及低分子量多肽（low molecular polypeptide，LMP）的缺陷或利用障碍，可使滋养细胞HLA－G的翻译和（或）分泌过程受抑，从而导致HLA－G表达下降。子痫前期或子痫患者绒毛膜组织中HLA－G mRNA表达低于正常妊娠，滋养细胞数低于正常，这说明子痫前期或子痫患者滋养细胞侵入减少。动物实验表明，子痫前期或子痫的孕鼠HLA－G转录水平降低与外显子3的多态性相关，HLA－G外显子3缺失突变的纯合子不能表达HLA－G，使鼠发生子痫前期或子痫的危险性增加。