基质金属蛋白酶（）

妊娠期滋养细胞侵蚀血管壁所导致的低阻力动脉系统的建立，保证了胎儿生长对血流增加的需要。细胞滋养细胞的侵蚀行为与肿瘤细胞的某些生理特性相似。二者是否存在着相似的分子机制是广大学者关注的问题。滋养细胞的整个浸润过程包括滋养细胞的黏附、基质的溶解和细胞的迁移。其中，基质的溶解是侵蚀过程中的重要环节，滋养细胞本身并不能吞噬和溶解基质，但它可分泌作用于细胞外间质的酶，如半胱氨酸蛋白酶、丝氨酸蛋白酶及基质金属蛋白酶等。其中，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是降解蜕膜基质的重要酶类，它可降解几乎所有的基质成分。是胚胎植入、胎盘形成及子宫螺旋动脉重铸等过程的重要酶类。基底膜主要成分为Ⅳ型胶原及纤维蛋白、层黏连蛋白，蜕膜间质主要成分为Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型胶原，纤维蛋白、层黏连蛋白、硫酸肝素等，而子宫动脉腔面细胞衣主要成分为唾液酸及糖蛋白。上述成分绝大多数为MMP的底物，MMPs的广泛降解范围提示其在侵蚀过程中的重要作用。

基质金属蛋白酶是一组结构中含有锌和钙的蛋白水解酶家族，一般根据其蛋白结构的相似性以及降解底物不同分为5个亚类：①间质胶原酶（MMP21、MMP28、MMP213），来源于成纤维细胞、癌细胞、滋养细胞，降解底物为1、3、7、9、10型胶原。②明胶酶（MMP22、MMP29），部分来源于滋养细胞、成纤维细胞、癌细胞、巨噬细胞等，降解底物为4、5、7、10型胶原纤维蛋白、弹性蛋白等。③间质溶解素（MMP23、MMP27、MMP210、MMP212）来源于成纤维细胞、癌细胞等，降解底物有4型胶原、纤维连接蛋白、层黏连蛋白。④膜型金属蛋白酶（MMP214、MMP215、MMP216、MMP217）存在于肿瘤细胞的表面及滋养细胞的表面，降解底物为4型胶原、明胶等。⑤其他基质金属蛋白酶，包括MMP211、MMP219、MMP220、可降解抗胰蛋白酶及釉质。

MMP的基因表达受多个水平调节，其中以转录最为重要。影响转录的因素主要为生长因子和细胞因子。其以各种途径直接或间接启动丝裂素蛋白激酶途径中的各种激酶，从而最终启动AP21和PEA23元件，使基因得以表达。MMP多以酶原方式分泌到细胞外，须经过一系列酶原激活过程才能发挥降解作用。在体内存在着MMP的特异性抑制因子TIMP。目前已发现有四种TIMP，包括：TIMP21、TIMP22、TIMP23和TIMP24。除TIMP22具有与活性和非活性MMP结合的特性外，其余均与相应活性MMP以非共价键结合，形成复合物，抑制MMP对相应底物的降解。

在子宫内膜的种植期子宫内膜腺上皮细胞、腔上皮细胞和基质细胞高水平表达MMP29，以促进子宫内膜细胞外基质的降解，疏松细胞间连接，使绒毛滋养细胞易于穿透。着床期的蜕膜细胞、绒毛间质细胞、滋养细胞均有MMP的合成和分泌，协同促进胚胎的定位、黏附、穿透过程，降解内膜细胞基底膜、细胞外基质完成种植。

妊娠早期，滋养细胞向子宫内膜适时适当的侵入是建立子宫－胎盘血液循环的关键。滋养细胞柱、绒毛的上皮间质纤维细胞、蜕膜细胞中有MMP29及TIMP21，22，23表达，其中在绒毛的滋养细胞上皮及蜕膜的腺上皮中MMP29及TIMP22高表达，提示MMP29在胎盘形成及滋养细胞侵蚀过程中起重要作用。MMP表达的细胞定位、类型及量随着孕周的进展有动态变化。MMP主要在滋养细胞内合成分泌，TIMP主要由蜕膜细胞分泌。在整个孕期中，孕早期滋养细胞分泌的MMP以MMP22、23、29为主，蜕膜以TIMP22表达较多。孕中期为MMP23、MMP29、TIMP22，孕晚期为MMP21、TIMP21。结果显示总体来看，孕早中期MMP的分泌达高峰，继而随孕周逐渐减少，足月胎盘仅可看到少量MMP21表达。MMP分泌的量与重铸发生的时间相吻合。TIMP是MMP的特异性抑制因子，两者共同调节胚胎着床的部位和深度。MMP直接发挥酶解功能作用于蜕膜间质、基底膜及血管腔面附着物，为滋养细胞侵蚀清除了物理障碍；可能与蜕膜细胞的凋亡有关并有助于绒毛分支的形成；MMP还可降解胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP23、IGFBP25），而间接使游离IGF水平增加，IGF是参与胎盘及胎儿发育的生长因子，而子痫前期与子痫患者胎盘IGF21表达低于正常，可能与MMP分泌减少有关。妊娠早期滋养细胞的不完全侵入在子痫前期及子痫的发病中起重要作用。妊高征患者胎盘存在MMP分泌的减少，可能与妊高征胎盘血管重铸障碍有关。